[发明专利]一种新型抗血栓聚合物纳米药物的制备及其应用

权利要求书

1.一种新型抗血栓聚合物纳米药物，其特征在于该新型抗血栓聚合物纳米药物是通过以下方法制备得到的：将疏水抗血栓物质经过简单的化学反应与亲水抗血栓物质相连所制得，所述的亲水抗血栓物质包括未分级肝素、低分子量肝素及脱硫酸化肝素。

2.根据权利要求1所述的新型抗血栓聚合物纳米药物，其特征在于该新型抗血栓聚合物纳米药物中所述的疏水抗血栓物质包括甘草酸、甘草次酸、熊果酸、齐墩果酸、姜黄素、黄芩素、槲皮素。

3.根据权利要求1所述的新型抗血栓聚合物纳米药物，其特征在于该新型抗血栓聚合物纳米药物的制备方法包括以下两个方法：

a.疏水抗血栓物质的结构通式为R₁-COOH，具体制备步骤如下：

(1)将疏水抗血栓物质溶于适当有机溶剂，加入适当的羧基活化剂，再加入过量的两端同时含有氨基的连接臂，控制反应条件至反应完全，用饱和氯化钠溶液沉淀，沉淀物洗涤纯化，真空干燥，得到游离一端氨基的疏水抗血栓活性物质中间体1；或将疏水抗血栓物质溶于适当有机溶剂，加入适当的羧基活化剂，再加入过量的两端同时含有氨基的连接臂以及对羟基苯甲醛，控制反应条件至反应完全，用无水乙醚沉淀，沉淀物洗涤纯化，真空干燥，得到游离一端羟基的疏水抗血栓活性物质中间体2。

(2)将亲水抗血栓物质肝素或其衍生物溶于反应溶剂中，在惰性气体保护下，加入适当羧基活化剂，再加入游离一端氨基的疏水抗血栓活性物质中间体1或游离一端羟基的疏水抗血栓活性物质中间体2，控制反应完全，用适当溶剂沉淀，过滤得沉淀物，复溶，超声，透析(MWCO＝3500)，冷冻干燥，即得新型抗血栓聚合物纳米药物；根据疏水抗血栓物质对光的耐受性，选择是否避光反应。

b.疏水抗血栓物质的结构通式为R₂-OH，具体制备步骤如下：

将亲水抗血栓物质肝素或其衍生物和疏水抗血栓物质分别溶于适当反应溶剂中，加入适当羧基活化剂，控制反应至完全，用适当溶剂沉淀，过滤得沉淀物，复溶，超声，透析(MWCO＝3500)，冷冻干燥，即得新型抗血栓聚合物纳米药物；根据疏水抗血栓物质对光的耐受性，选择是否避光反应。

4.根据权利要求3所述的新型抗血栓聚合物纳米药物的制备方法，其中方法a的特征在于：

步骤(1)中所述的适当有机溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、或者四氢呋喃与N，N-二甲基甲酰胺、或四氢呋喃与二甲基亚砜的混合物；所述的两端同时含有氨基的连接臂选自对苯二胺、间苯二胺、邻苯二胺、胱胺、或碳原子数为2～12的亚烷基二胺；所述的加入过量连接臂是指疏水抗血栓物质与两端同时含有氨基的连接臂的适当摩尔比为1∶1～1∶50；所述的适当的羧基活化剂是指二环己基碳二亚胺(DCC)和羟基琥珀酰亚胺(NHS)、或者1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和羟基琥珀酰亚胺(NHS)、或者1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并三唑(HOBT)；所述的中间体1的控制反应条件为，反应温度0～45℃；连接臂缓慢滴加完之后，再反应2～16h；所述的中间体2的控制反应条件为，反应温度0～45℃，两端同时含有氨基的连接臂缓慢滴加完之后，再反应2～16h，沉淀物与对羟基苯甲醛分别用无水乙醇溶解，先冰浴反应0.5～4h，再油浴温度45℃～120℃下反应4～8h。

步骤(2)中所述的适当反应溶剂为甲酰胺、或甲酰胺与四氢呋喃、或甲酰胺与N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂；所述的适当的羧基活化剂是指N，N’-羰基二咪唑(CDI)、或者1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和羟基琥珀酰亚胺(NHS)、或者4-二甲氨基吡啶(DMAP)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和羟基琥珀酰亚胺(NHS)；所述的控制反应为先加入羧基活化剂，冰浴反应0.2～3h后，再加入疏水抗血栓活性物质中间体1或中间体2，室温反应6～72h；所述的适当沉淀溶剂为冰丙酮、冰乙醚、冰乙醇或冰乙酸乙酯。