[发明专利]一种EZH2抑制剂及其用途

说明书

本发明涉及人组蛋白甲基转移酶EZH2的野生型和Y641F突变型的抑制剂，其具有式(I)的结构。本发明还提供使用该抑制剂治疗与EZH2活性相关的癌症或癌前病症的方法和用途。

技术领域

本发明涉及人组蛋白甲基转移酶EZH2的野生型以及其某些突变形式的抑制剂、以及使用该抑制剂治疗与EZH2活性相关的癌症或癌前病症的方法和用途。

背景技术

在真核细胞中，DNA与组蛋白包装形成染色质。约150碱基对的 DNA在组蛋白的八聚体(组蛋白2A、2B、3和4各两个)上缠绕两圈形成核小体——染色质的基本单位。染色质有序结构的变化能引起关联基因转录中的改变。该过程高度受控，因为基因表达模式的改变深度影响基础细胞过程，诸如分化、增殖和凋亡。通过共价修饰组蛋白，特别是对其N端尾部的修饰来介导对染色质结构(并因而对转录)变化的控制。这些修饰通常称为表观遗传学修饰，因为它们能造成基因表达中的可遗传改变，但不影响所述DNA本身的序列。氨基酸侧链的共价修饰(例如，甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化)是酶促介导的。

向组蛋白上的特定氨基酸位点选择性添加甲基基团受到被称为组蛋白甲基转移酶(histone methyltransferases，HMT)的独特酶家族作用的控制。具体基因的表达水平受相关的组蛋白位点处一个或多个甲基基团的存在与否影响。具体组蛋白位点处的甲基基团的特定作用持续直至所述甲基基团被组蛋白去甲基化酶移除，或持续直至所述修饰的组蛋白通过核小体转换被替代。以类似的方式，其它酶类能够用其它化学物质修饰DNA和组蛋白，并且其它酶也能移除这些物质来控制基因表达。

必须严格控制转录调节幕后的生化系统有序体系，从而最优化地进行细胞生长和分化。当这些控制被负责DNA和组蛋白修饰的酶的异常表达和/或活性干扰时，产生疾病状态。例如，在人癌症中，越来越多的证据提示表观遗传酶活性失调导致癌症相关的细胞增殖失控及其它癌症相关表型，例如增强的细胞迁移和入侵。除了癌症外，有越来越多的证据显示表观遗传酶在众多其它人类疾病中的作用，包括代谢疾病(例如糖尿病)、炎性疾病(例如克罗恩氏病)、神经退行性疾病 (例如阿尔茨海默病)和心血管疾病。因此，选择性调节表观遗传酶的异常作用就一定范围疾病的治疗而言具有广泛前景。

果蝇zeste基因增强因子同源物2(enhancer of zeste homolog 2， EZH2)催化组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化(trimethylated lysine-27 of histone H3，H3K27m3)，调节染色体结构是其主要作用。多种肿瘤都有EZH2的高表达，与肿瘤的恶性进程、侵袭性、转移能力关系密切。EZH2的功能主要有：催化组蛋白甲基化，参与DNA甲基化和干扰DNA修复。EZH2属于PcG(多梳组)基因家族。PRC1(多梳抑制复合物1)和PRC2(多梳抑制复合物2)两种复合体分别起着维持基因抑制和起始基因沉默的作用。EZH2与EED、SUZ12基因共同构成PRC2复合物，EZH2作为PRC2的催化亚甲基，通过其组蛋白甲基转移酶中高度保守的SET区域可催化H3K27m3和H3K9m3从而抑制转录，在染色体水平调节基因活性。PRC2和PRC3中的EZH2能够与 DNA甲基转移酶相互配合，增强其活性。研究显示一些EZH2靶点基因与DNA甲基转移酶的结合需要EZH2的帮助。此外，EZH2靶基因启动子甲基化也需要EZH2协助。EZH2对于DNA甲基转移酶来说，起到了一个募集作用。