[发明专利]基于cereblon配体诱导BET降解的双功能分子及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明涉及新的双功能小分子及其药学上可接受的盐、水合物或前药的制备方法以及这些化合物和其药用组合物在治疗肿瘤，炎症，免疫等疾病中的应用。本发明涉及的双功能小分子是一种蛋白降解靶向联合体(PROTACs)，它们能够选择性诱导BET蛋白降解。本发明通过使用连接臂将BET蛋白小分子抑制剂和E3泛素连接酶复合体中cereblon蛋白配体连接获得双功能小分子。

背景技术

Cereblon是由人类CRBN基因编码的蛋白，CRBN同源基因是高度保守的，这表明它在生理学中的重要性。Cereblon与损伤DNA结合蛋白1(DDB1)、Cullin-4A(CUL4A)以及Cullin-1调节器(ROC1)组成E3泛素连接酶复合体。该复合体能泛素化一系列蛋白，但具体机制尚不清楚。Cereblon泛素化靶蛋白导致成纤维细胞生长因子8(FGF8)和成纤维细胞生长因子10(FGF10)增多，说明泛素化酶复合体对于胚胎肢体生长十分重要。

泊马度胺用于治疗免疫疾病和肿瘤，包括多发性骨髓瘤。研究表明泊马度胺可以结合cereblon，从而引发转录因子lkaros(IKZF1)和Aiolos(IKZF3)的泛素化和降解，这些转录因子对于多发性骨髓瘤的生长极其重要。在目前的多发性骨髓瘤的治疗中，高表达的cereblon与泊马度胺或类似药物的疗效密切相关。

BET蛋白家族被认为是众多疾病尤其是癌症的潜在靶点，得到许多研究所和药企的关注。BET蛋白家族包括四个蛋白(BRD2，BRD3，BRD4和BRDT)，每个蛋白都包含两个独立的Bromodomain结构域(BD1，BD2)用来识别组蛋白末端乙酰化的赖氨酸位点。Bromodomain结构域是一个高度保守的由约110个氨基酸构成的蛋白质功能结构域，蛋白由四个α螺旋(Z，A，B，C)和两个Loop(ZA，BC)构成，能够形成疏水区域，识别并结合乙酰化的赖氨酸残基。

BRD4在调节基因转录过程中发挥重要作用，许多研究表明BRD4被募集到靶基因的超增强子区域，促进c-MYC，Bcl-X1和BCL-6等致癌基因的转录。由于BRD4在调节致癌基因转录中的关键作用，使其成为潜在的抗肿瘤靶点，利用BET抑制剂干扰BRD4与靶基因结合，下调c-MYC等致癌基因，达到抗肿瘤目的。

近几年，BET抑制剂发展迅速，有14个抑制剂处于早期临床研究，例如IBET-762，OTX-015，ABBV-075，和CPI-0610等。虽然BET抑制剂在众多体外实验和动物模型中表现出很好的抗癌活性和耐受性，但是临床研究还是发现存在一些问题。OTX-015的I期临床结果表明，当使用剂量高于每天80mg时，患者会出现严重的毒副作用：血小板减少，当剂量较低时，药物抗肿瘤效果不理想。最终，研究人员给出的合理用药方案是每天80mg，用药两周后需要停药一周。

本发明中设计的双功能小分子可以对BRD4蛋白进行泛素化标记，诱导蛋白降解，抗肿瘤效果优于BET抑制剂。抑制BRD4蛋白往往需要将药物长期维持在较高的浓度，有可能造成严重的副作用；而诱导蛋白降解只需要少量的药物就可以，这个过程类似于催化反应，并不需要等摩尔量的药物，所以使用双功能小分子可以降低药物使用剂量，减轻毒副作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一些新的双功能小分子及其药学上可接受的盐、水合物或前药。这些化合物有诱导BET蛋白降解的功能，可用于制备新型抗肿瘤药物。所述肿瘤可为但不限于多发性骨髓瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、食管癌、结肠癌、髓母细胞瘤、急性粒细胞白血病、慢性白血病、前列腺癌、肝细胞瘤、肾细胞瘤、宫颈癌、皮肤癌、卵巢癌、结肠癌、神经胶质瘤、甲状腺癌或胰腺癌。

本发明的目的还在于提供一种合成新的双功能小分子的制备方法。

本发明的另一目的在于提供一种含有新的双功能小分子的药物制剂。

详细发明内容如下：

为了实现上述目的，本发明提供了如下通式所示的双功能小分子或其药学上可接受的盐、水合物或前药：

A-L-B

其中：

A是E3泛素连接酶复合体中cereblon蛋白的小分子配体，包含酰胺类化合物，邻苯二酰亚胺类化合物，沙利度胺或其衍生物，来那度胺或其衍生物，泊马度胺或其衍生物，部分配体结构通式如下所示：

其中：

W选自CH₂、C＝O、SO₂、NH、N-烷基；

X选自O、S；

Y选自NH、N-烷基、N-芳基、N-杂环、N-环烷基、O、S；