[发明专利]一种灰绿霉素A及类似物的全合成方法

说明书

技术领域：

本发明属于化学合成技术领域，涉及一种灰绿霉素A及类似物的全合成方法；通过1-羟基蒽醌类化合物为起始原料，经酰基化、Knoevenagel缩环反应和脱甲基化得到最终产物灰绿霉素A及类似物。

背景技术：

灰绿霉素A是由海洋灰绿曲霉(Aspergillus glaucus)HB1-19产的次级代谢产物分离得到的一种具有新颖蒽醌内酯骨架结构的化合物，具有广谱的细胞毒活性，对人体多种癌细胞，如人肺癌A549细胞，人白血病HL-60细胞，人肝癌BEL-7402细胞，小鼠白血病P388细胞有较强的增殖抑制作用，作为一种全新蒽醌类结构的抗肿瘤先导物，有可能在药效、心脏毒性方面展现出与阿霉素等蒽环类抗肿瘤药物不同的特性；由于灰绿霉素A在原始菌株中的含量极其微小，极大的制约了对其体内活性评价和构效关系研究，为此，经过各方研究，通过生物合成途径的研究，对灰绿曲霉培养条件的优化、代谢调控、剪切及溶解氧环境控制，极大提高了灰绿霉素A的产量，并放大到30L至500L，使灰绿霉素A的产量分别提高到37mg及30mg。但是到目前为止，灰绿霉素A的化学全合成还未见文献报道，因此寻求一种制备简单、原料易得，制备条件友好的灰绿霉素A及类似物的全合成方法具有良好的社会效益和经济效益。

发明内容：

本发明的目的在于克服现有技术存在的缺点，寻求提供一种灰绿霉素A及类似物的全合成方法；以1-羟基蒽醌类化合物为起始原料，经酰基化保护羟基，再与β-酮酸酯经Knoevenagel缩环反应生成9-蒽酮内酯类化合物，最后脱甲基反应得到最终产物灰绿霉素A及类似物。

为了实现上述目的，本发明涉及的灰绿霉素A及类似物的全合 成方法的合成路线反应式为：

本发明涉及的灰绿霉素A及类似物的全合成工艺的具体步骤:

(1)：控制温度在0-50℃下将1-羟基蒽醌类化合物II在第一碱作用下与酰基化试剂在第一反应溶剂中反应1-24小时，得到化合物III，其反应式为：

其中，1-羟基蒽醌类化合物和酰基化试剂的摩尔比为1:1-1:3，酰基化试剂和碱的摩尔比为1:2-1:5；化合物III中的R₁为氢原子、羟基、甲基或甲氧基中的一种或几种，R₁为氢原子的个数为0-7；1-羟基蒽醌类化合物II为起始原料，其化学结构为：

其中R₁为氢原子、羟基、甲基或甲氧基中的一种或几种，R₁为 氢原子的个数为0-6；

(2)：控制温度在20-100℃下将步骤(1)中制得的化合物III在第二碱作用下与β-酮酸酯在第二反应溶剂中经Knoevenagel缩环反应12-72小时，生成化合物IV，其反应式为：

其中，其中化合物III和β-酮酸酯的摩尔比为1:1.5-1:3，化合物III和碱的摩尔比为1:3-1:10；β-酮酸酯化学结构式为：

其中R₂为氢原子、羟基、甲基或甲氧基中的一种或几种，R₂为氢原子的个数为0-5，R″为烷基CnH2n+1，其中n为碳原子的个数，n的大小为1、2或3；

(3)：控制温度在-40-20℃下将步骤(2)中制得的化合物IV与三溴化硼溶液在第三反应溶剂中经脱甲基化反应1-12小时得到化合物I，即灰绿霉素A及类似物，其反应式为：

其中，化合物IV与三溴化硼的摩尔比为1:15-1:30。

本发明涉及的步骤(1)中的第一反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲 烷、乙酸乙酯、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中一种或多种。

本发明涉及的步骤(1)中的酰基化试剂为苯甲酰氯、酰氯R′COCl或酸酐(R′CO)₂O中的一种或多种；其中R′为碳原子数1-2的烷基。

本发明涉及的步骤(1)中的第一碱为三乙胺、哌啶、碳酸钾或碳酸钠中的一种或多种。

本发明涉及的步骤(2)中的第二碱为三乙胺、哌啶、碳酸钾或碳酸钠中的一种或多种；

本发明涉及的步骤(2)中的第二反应溶剂为丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中一种或多种。

本发明涉及的步骤(3)中的第三反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃中一种或多种。