[发明专利]miR-146a及其靶点在治疗骨关节炎中的应用

说明书

公开了miR‑146a及其靶点在治疗骨关节炎中的应用。具体而言，提供了选自以下的一种或任意多种试剂的组合在制备促进软骨合成用的药物或在制备治疗或缓解骨关节炎用的药物中的应用：(a)下调miR‑146a的表达或活性的试剂；(b)上调Camk2d的表达或活性的试剂；(c)上调Ppp3r2的表达或活性的试剂；和(d)上调NAFT信号通路中的分子的表达或活性的试剂。

技术领域

本发明涉及miR-146a及其靶点在治疗骨关节炎中的应用。

背景技术

骨关节炎(osteoarthritis,OA)是一种最常见的退行性关节疾病，主要涉及软骨及周边组织。除了关节软骨的损伤丢失，软骨下骨结构重建(remodeling)、关节边缘骨赘形成、韧带松弛、关节周围肌肉弱化等都是OA的基本特征；滑膜炎也时有发生。OA通常导致患者关节疼痛、肿胀、僵硬化，严重妨碍患者的工作，是导致老年人下肢残疾的主要原因之一。

到目前为止，治疗OA的目的仅仅是缓解OA带来的疼痛，而非根治OA。当前OA治疗的指导方针建议综合使用药物和非药物的治疗方案。药物治疗包括使用扑热息痛，口服或局部用非甾体抗炎药,阿片类药物和皮质类固醇注射。非药物治疗包括物理疗法、针刺疗法以及使用助行器等手段。但是，关节内注射皮质类固醇通常会造成短寿；而非甾体抗炎药和阿片类药物有明显的副作用，尤其是在老年人群中。因此，目前仍然缺乏真正安全的治疗OA疼痛的手段。手术是缓解OA晚期病人疼痛的最后的治疗方法。手术通常是用称之为“假体”的人工关节来取代被影响的关节。人工关节一般可以维持10-15年甚至更长。然而，这些假体有限的使用寿命使其并不能满足日益增长的OA病人尤其是年轻患者的需要。

微小RNA(miRNA)在调节机体发育和分化过程中起着重要的作用；然而，人们对其在软骨内稳态维持及OA发育中的病理生理学作用所知甚少。

发明内容

本申请第一方面提供选自以下的一种或任意多种试剂的组合在制备促进软骨合成用的药物或在制备治疗或缓解骨关节炎中的药物中的应用：

(a)下调miR-146a的表达或活性的试剂；

(b)上调Camk2d的表达或活性的试剂；

(c)上调Ppp3r2的表达或活性的试剂；和

(d)上调NAFT信号通路中的分子的表达或活性的试剂。

在一个或多个实施方案中，所述试剂为核酸分子、碳水化合物、脂类或小分子化合物。

在一个或多个实施方案中，所述下调miR-146a的表达的试剂为敲除细胞中的miR-146a的打靶载体。

在一个或多个实施方案中，所述下调miR-146a的表达的试剂为miR-146a抑制剂，如表达miR-146a的反义互补序列的病毒。

在一个或多个实施方案中，所述上调Camk2d表达的试剂为Camk2d的表达载体。

在一个或多个实施方案中，所述上调Ppp3r2的表达的试剂为Ppp3r2的表达载体。

在一个或多个实施方案中，所述NAFT信号通路分子选自NAFT1和NAFT2。

在一个或多个实施方案中，所述上调NAFT信号通路中的分子的表达的试剂为所述分子的表达载体。

在一个或多个实施方案中，所述骨关节炎为衰老引起的自发性骨关节炎、关节不稳定诱导的骨关节炎、前交叉韧带撕裂诱导的骨关节炎或部分内侧半月板切除及内侧副韧带横断诱导的骨关节炎。

本申请第二方面提供一种以下试剂中的一种或多种在制备监测软骨合成或骨关节炎用的试剂盒的应用：

(a)用于检测miR-146a表达水平的试剂；