[发明专利]15‑羟基脱氢松香烷及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及15-羟基脱氢松香烷及其中间体的制备方法。

背景技术

松香是一种重要的化工原料，广泛应用于肥皂、造纸、油漆、橡胶等行业。松香是多种树脂酸和少量脂肪酸以及中性物质的混合物，其中松香酸是主要成分，具有三环二萜结构，松香酸在工业上具有广泛的应用。近年来，研究表明松香酸及其衍生物具有重要的生物学功能。

化合物8是制备松香酸衍生物的关键中间体：

CN 104370745 A和CN 105001049 A均报道了化合物8的制备路线，然而在溴化氢加成这步，当放大投料量时反应杂质明显增多，导致产品无法从冰醋酸溶液中析出，而产品、未反应原料与杂质的极性均很小，对产品的纯化变得十分困难，收率极低。

因此，有必要对制备化合物8的方法进行改进。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供一种制备化合物8所示化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物的方法，所述方法包括以下步骤：

(1)将化合物1转化为化合物5；

(2)将化合物5转化为化合物8。

进一步地，所述步骤(1)包括以下步骤：

a、将化合物1与溴化氢反应，制备得到化合物2；

b、在碱性环境下，将化合物2转化为化合物3；

c、将化合物3转化为化合物4；

d、将化合物4转化为化合物5。

进一步地，所述步骤a中，溶剂为乙酸，优选的反应温度为20～30℃。

进一步地，所述步骤b中，所用的碱为LiOH，溶剂为二甲基甲酰胺；优选的反应温度为80℃。

进一步地，所述步骤c中，包括将化合物3与碘乙烷在碱性环境下反应的步骤；优选的，所用的碱为碳酸钾，溶剂为丙酮；进一步优选的反应温度为60℃。

进一步地，所述步骤d中，包括将化合物4与LiAlH₄反应的步骤；优选的，溶剂为四氢呋喃；进一步优选的反应温度为20～30℃。

进一步地，所述步骤(2)包括以下步骤：

e、将化合物5转化为化合物6；

f、将化合物6转化为化合物7；

g、将化合物7转化为化合物8。

进一步地，所述步骤e中，包括将化合物5与对甲基苯磺酰氯反应的步骤；优选的，所述的溶剂选自二氯甲烷、吡啶、四氢呋喃、乙腈，更优选吡啶；进一步优选的反应温度为20～30℃。

进一步地，所述步骤f中，包括将化合物6与碘化钠和锌粉反应的步骤；优选的，所述的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺，优选六甲基磷酰三胺；进一步优选的反应温度为105℃。

进一步地，所述步骤g中，包括将化合物7与SeO₂反应的步骤；优选的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈，更优选四氢呋喃；进一步优选的反应温度为0℃。

本发明的制备化合物8的方法，通过工艺路线的不断筛选，解决了现有合成路线在溴化氢加成这步，当放大投料量时反应杂质明显增多，导致产品无法从冰醋酸溶液中析出的问题。并且，本发明方法每步收率都较高，易于放大，适合于工业化大规模生产。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

下述实施例中：

松香酸1购于安耐吉化学；氢氧化锂、氢化铝锂、石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、丙酮、吡啶、四氢呋喃、碳酸钾、对甲苯磺酰氯、过氧化叔丁醇、冰醋酸、碘乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、33％氢溴酸等购于成都市科龙化工试剂厂；锌粉、碘化钠、六甲基磷酰三胺、氯铬酸吡啶嗡盐、二氧化硒等试剂购于成都瑞欧克科技有限公司。试验中所应用的试剂除特殊说明外，其余均为市面所售分析纯，无水试剂与溶剂均按要求处理；薄层层析所用的硅胶预制板为青岛海洋化工有限公司所生产的硅胶GF254预制板；快速硅胶柱层析采用青岛海洋化工厂生产的硅胶H。

实施例1

化合物8的合成路线如下：