[发明专利]FXR受体调节剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种FXR受体调节剂及其制备方法和应用，属于药物化学领域。本发明的具有式I结构特征的FXR受体调节剂或其药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或前药，能够与FXR受体结合，并作为FXR受体的激动剂或部分激动剂，进而能够应用于预防和治疗由FXR介导的疾病，例如慢性肝内或肝外胆汁淤积病症，由慢性胆汁淤积病症或者急性肝内胆汁淤积病症导致的肝纤维化，或者慢性乙型肝炎，或者胆囊结石，或者肝癌，或者结肠癌，或者肠道炎性疾病等。特别是其中，部分化合物，对FXR激动的EC₅₀达到100nM以下，显示出了非常好的FXR激动活性，具有非常优越的应用前景，为临床治疗由FXR介导的疾病提供了新的药物选择。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，特别是涉及一种FXR受体调节剂及其制备方法和应用。

背景技术

法尼醇X受体(farnesoid X receptor，FXR)是具有配体活性的核受体超家族成员，最早于1995年由Forman等人在大鼠肝脏cDNA文库中克隆发现[Cell.1995；81(5)：687-93]，因其转录活性可被超生理浓度的法尼酯衍生物增强而命名。1999年Parks、Makishima和Tang同时发现生理水平的胆汁酸(bile acid，BA)是FXR的内源性配体，因此FXR又称为BA受体[Science.1999；284，1362-1365]。FXR主要在肝脏和肠道中有高水平表达，在肾上腺以及肾脏中也有一定水平的表达，另外在心脏、肺、脂肪组织和睾丸等器官中有较低水平的表达[Gene.2002；290：35-43]。

研究发现，FXR作为一种胆汁酸核受体，通过调控一系列基因的表达，参与了多种生理功能的调节，包括胆汁酸代谢、脂代谢、糖代谢等[Biochim BiophysActa.2010；1802：363-372]。更重要地是，研究证实，FXR在保护肝脏和抑制肝癌的发生中发挥着关键的作用。FXR对肝脏的保护表现在多个方面，包括：维持胆汁酸的内稳态，抑制肝细胞凋亡，减少组织的氧化应激反应，降低肝脏的纤维化水平，抑制炎症反应，促进肝细胞再生等。具体来说，第一，FXR通过调控体内胆汁酸的正常水平来防御由胆汁酸过高造成的肝损伤；第二，FXR通过阻止肝细胞的凋亡及急性肝损伤造成的细胞坏死，促进肝脏的损伤修复；第三，FXR能通过降低肝星状细胞对TGF-β的敏感性从而抑制细胞外基质的分泌，减少纤维化的发生[JPharmacol Exp Ther.2005；315∶58-68]；第四，FXR可以通过调节NF-κB介导的肝脏的炎症反应从而抑制肝癌的发生及发展[Hepatology.2007；46：590-7]；第五，在肝脏受损的情况下，体内胆汁酸水平增加，从而激活体内FXR，促进肝脏的修复和再生[J Huazhong UnivSci Technolog Med Sci，2010，30(1)：55-60]；第六，FXR激活后可抑制胆固醇调节元件结合蛋白-1C(sterol regulatory element-binding protein-1C，SREBP-1C)和脂肪酸合成酶(fatty acid synthetase，FAS)的表达，增加肝细胞及脂肪细胞过氧化物酶体增生物激活受体(peroxisome proliferator activated receptor，PPAR)的表达，改善胰岛素抵抗，减少脂肪的合成，从而减少肝脏脂肪的沉积[HepatolIht 2010；4：741-748]。FXR具有如此多的肝脏保护作用提示它可能是NAFLAD的潜在治疗靶点。

近年来，诸多知名国际医药公司开展了FXR激动剂的研究，并且取得了一些突破性的进展，进一步证实了FXR激动剂治疗NAFLD的可行性。由Intercept制药公司开发的胆汁酸类FXR激动剂奥贝胆酸(obeticholic acid，OCA)已经上市。吉利德科学所收购的由Phenex制药公司所研发的小分子FXR激动剂PX-104目前处于临床II期研究。FXR激动剂已经显示出显著的临床应用价值，有望使更多的患者受益，尤其是NAFLD患者。因此，FXR激动剂的研发具有广阔应用前景并且也是迫切需要的。

发明内容