[发明专利]一种PARP抑制剂Rucaparib中间体的制备方法

权利要求书

1.一种制备rucaparib中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）邻苯二甲酰亚胺与1,4-二溴丁烷在碱性物质存在下反应得到N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺；

（2）N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺与3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐在催化剂存在下反应得到3-(2-苯二酰亚氨基)乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯；

（3）3-(2-苯二酰亚氨基)乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯与一甲胺反应得到8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（2）进一步包括如下详细步骤：（a）将N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺加入到含有锌粉、无水氯化锂及活化剂1,2-二溴乙烷的有机溶剂中；（b）向步骤（a）的溶液中加入溴化锌后冷却至-10℃~0℃；然后加入3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐反应0.5-5小时；加入催化剂，升温至30-80℃，反应1-10小时即得。

3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤（2）所述的3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐是由3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯与NaNO₂经重氮化反应得到，所述的3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯与NaNO₂的摩尔比例为1:1.0~1.3，反应温度为-20℃—10℃；使用的溶剂为20-40w%的四氟化硼水溶液，所述的NaNO₂是3-5mol/L的NaNO₂水溶液。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯与NaNO₂的摩尔比例为1:1.1~1.2。

5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯与NaNO₂的摩尔比例为1:1.15。

6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于反应温度为-10℃—0℃。

7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于使用的溶剂为30 w%的四氟化硼水溶液。

8.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤（1）所用的碱性物质为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸银、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸钠、醋酸钾、醋酸钠、三甲胺、三乙胺、三丁胺、4-二甲胺基吡啶、N,N-二甲苯胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、咪唑、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺中的一种或多种，步骤（1）所用的碱性物质与1,4-二溴丁烷及邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1~6：1~6：1。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于步骤（1）所用的碱性物质为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯。

10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于步骤（1）所用的碱性物质与1,4-二溴丁烷及邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为3：3：1。

11.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（a）所述的N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺、锌粉、无水氯化锂的摩尔比为1：1.5~3.0：1.0~1.5，步骤（a）所述的活化剂1,2-二溴乙烷的摩尔用量为N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺摩尔量的0.5-10%。

12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于步骤（a）所述的N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺、锌粉、无水氯化锂的摩尔比为1：2.0~2.5：1.1~1.3。