[发明专利]一种PARP抑制剂Rucaparib中间体的制备方法

说明书

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种PARP抑制剂Rucaparib中间体8‑氟‑1,3,4,5‑四氢‑氮杂卓并[5,4,3‑cd]吲哚‑6‑酮的制备方法，该方法先以邻苯二甲酰亚胺与1,4‑二溴丁烷反应得到N‑(4‑溴丁基)‑邻苯二甲酰亚胺；然后与3‑氟‑5‑甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐在催化剂存在下巧妙的构建吲哚环，最后氨解得到目标产物，本发明物料廉价易得，反应路线精炼，三步反应的收率可达75％以上，大大降低了rucaparib中间体成本，有利于rucaparib的工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种PARP抑制剂Rucaparib中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的制备方法。

背景技术

Rucaparib是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂，由克洛维斯肿瘤公司研发，目前已上市。其化学名为：8-氟-2-{4-[(甲氨基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氢-6H-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮磷酸盐，分子式为C₁₉H₁₈FN₃O·H₃PO₄，CAS：459868-92-9，其结构式如下。

近年来，癌症发现率逐年增加，严重影响了人们的生存质量和生活质量，乳腺癌和卵巢癌更是让女性患者苦不堪言；然而，临床上还缺乏有效药物。rucaparib是第1个用于人类癌症疗法的PARP抑制剂，临床前研究表明，在野生型和BRCA-1基因突变型UWB1.289细胞中，rucaparib抑制菌落形成的IC50值分别为5.430、0.375μmol/L，其在BRCA-1突变细胞中的灵敏度约为野生型的14倍；在乳腺癌和卵巢癌细胞系中，rucaparib的IC50值为0.007～20.000μmol/L。在UWB1.289细胞中，BRCA野生型细胞在rucaparib(10μmol/L)处理时明显诱导出RAD51灶。在MDA-MB-436细胞中，rucaparib与各种PI3K/mTOR信号通路抑制剂(如pictilisib、AZD-2014和和dactolisib)联用时显示出良好的疗效，且与dactolisib和厄洛替尼联用具有协同作用；rucaparib与长效拓扑异构酶1抑制剂etirinotecan单抗联用提供抗肿瘤协同作用而不增加毒性。

8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮是一种制备rucaparib的重要中间体，文献(Org.Process Res.Dev.2012,16,1897-1904)报道其经过溴代、Suzuki偶联、还原氨化，最后再与磷酸成盐，即可得到Rucaparib。该路线避免使用价格昂贵、高刺激性、易变质、强腐蚀的试剂，且简化了实验操作，提高了反应的安全性和可行性，利于工业化大规模生产。

文献(Org.Process Res.Dev.2012,16,1897-1904)报道了一种8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的制备方法，以5-氟-2-甲基苯甲酸为原料，经硝化、酯化得到5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，与DMFDMA反应后催化氢化得到6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，然后与1-二甲氨基-2-硝基乙烯反应后经还原、催化氢化得到8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮，反应路线如下所示。

该路线使用大量的硝酸、硫酸，不利于环保，DMFDMA的反应步骤温度较高，反应时剧烈放热，同时催化氢化的反应收率低，反应原料1-二甲氨基-2-硝基乙烯较昂贵，该路线不利于工业化生产。