[发明专利]一种治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的合成工艺

说明书

本发明公开了一种治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的合成工艺，其特征在于，该合成工艺包括：将式II所示的化合物在酸性条件下反应得到式I所示的Rucaparib中间体；本发明提供的Rucaparib中间体的合成工艺，反应步骤少，生产成本低，并且合成工艺反应时间短，生产效率高更适合工业化生产，通过本发明的工艺制备的中间体收率高，纯度高。

技术领域

本发明涉及一种卵巢癌药物中间体的合成工艺，具体地，涉及Rucaparib中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的合成工艺。

背景技术

近年来，统计发现，卵巢癌发病率逐年增加，已经成为威胁女性健康的一大杀手。令人遗憾的是，目前临床上仍然缺乏有效药物。Rucaparib(商品名为Rubraca)是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂，由克洛维斯肿瘤公司研发。其化学名为：8-氟-2-{4-[(甲氨基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氢-6H-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮磷酸盐，分子式为C₁₉H₁₈FN₃O·H₃PO₄，CAS：459868-92-9，其结构式如下。

Rucaparib是作为首个用于人类癌症疗法的PARP抑制剂，临床前研究表明，表现出了良好的生物活性，并且该药物与各种PI3K/mTOR信号通路抑制剂(如pictilisib、AZD-2014和和dactolisib)联用时显示出良好的疗效，且与dactolisib和厄洛替尼联用具有协同作用；Rucaparib与长效拓扑异构酶1抑制剂etirinotecan单抗联用提供抗肿瘤协同作用而不增加毒性。鉴于Rucaparib的重要性，药物化学家对其制备已经有了较多的研究报道。

目前Rucaparib的制备方法主要通过中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮制备，而中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮制备中主要通过小分子合成吲哚然后再合环得中间体。这些方法存在反应步骤繁多，收率不高、成本较高等缺陷，并且还存在大量使用硝酸、硫酸等情况。吲哚或取代吲哚是一种成熟的工业化合物，如果考虑从吲哚基础上进行反应，生产成本必然会降低以及反应步骤也会减少，更加利于工业化生产。然而目前并没有类似或者适合于中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮制备的报道。

发明内容

本发明的目的在于克服现有的Rucaparib中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的合成工艺存在条件苛刻、反应步骤多、反应时间过长以及收率偏低的等缺陷，提供一种反应步骤少、、收率高更加适合工业化生产的Rucaparib中间体的制备方法。

为了实现上述目的，本发明提供一种治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的合成工艺，其中，该合成工艺包括：将式II所示的化合物在酸性条件下反应得到式I所示的Rucaparib中间体；

在本发明中，发明人发现通过特定结构的酮肟经过Beckmann重排直接得到目标化合物，合成方法简便，收率高，效果优于现有的普通方法。优选情况下，所述合成工艺的条件包括：反应温度为40～50℃，该温度下重排速度更快，并且原料不会发生构型变化，避免出现副产物。所述酸性条件是指在酸性物质存在下进行，所述酸性物质为硫酸、多聚磷酸、五氯化磷、三氯化磷、三氯氧磷和苯磺酰氯中的一种或多种，所述酸性物质优选为三氯化磷或三氯氧磷；反应的溶剂为乙腈或四氢呋喃。

在本发明中，由于式II所示的化合物酮肟的构型直接影响产物，为了使得反应向生成式II所示的化合物的方向进行，优选通过以下步骤制备：