[发明专利]一种替匹嘧啶的制备方法

说明书

本发明公开了一种替匹嘧啶的制备方法。该方法以6‑氯甲基尿嘧啶为起始原料，先经过氯代反应得到中间体A，然后在强碱存在下与α‑吡咯烷酮进行缩合反应提高了反应的选择性，最后中间体B经氨解反应得到替匹嘧啶。该制备方法简单，反应条件温和，产品的纯度高，收率高，适宜工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体的说涉及一种替匹嘧啶的制备方法。

背景技术

盐酸替匹嘧啶(TPI)是氟苷嘧啶片的主要组分之一，而氟苷嘧啶片是日本大鹏药品工业株式会社开发的一种复方制剂，2014年03月该药已被日本PMDA批准用于标准方案治疗无效的不能切除的晚期或复发性结直肠癌。氟苷嘧啶片中的组分含有盐酸替匹嘧啶(TPI)，盐酸替匹嘧啶则能够抑制参与降解三氟胸苷的胸苷磷酸化酶，以维持三氟胸苷的有效血浓度。同时能够抑制三氟胸苷单独用药的不良反应，从而增强了用药安全性。盐酸替匹嘧啶的结构式如下所示。

目前，替匹嘧啶的主要合成方法(如EP1080726A1专利)为：以6-(氯甲基)尿嘧啶为起始原料，先与磺酰氯反应生成5-氯-6-氯甲基尿嘧啶，然后以乙醇钠为缚酸剂，在DMF中与2-亚胺基吡咯烷反应得到替匹嘧啶。化学方程式如下：

在上述合成方法中，反应液中杂质较多，精制比较困难，且产品的收率不高，收率大约在35％左右。

发明内容

针对现有的工业生产上制备替匹嘧啶中存在的收率低，纯度差的问题，本发明提供了一种替匹嘧啶的制备方法。该方法以6-氯甲基尿嘧啶为起始原料，先经过氯代反应得到中间体A，然后在强碱存在下与α-吡咯烷酮进行缩合反应提高了反应的选择性，最后中间体B经氨解反应得到替匹嘧啶。该制备方法简单，反应条件温和，产品的纯度高，收率高，适宜工业化生产。

本发明的技术方案是：一种替匹嘧啶的制备方法，其特征是，

1)以6-氯甲基尿嘧啶为起始原料，与N-氯代丁二酰亚胺进行氯代反应得到5-氯-6-氯甲基尿嘧啶(中间体A)；

2)然后在强碱存在下，中间体A与α-吡咯烷酮进行缩合反应得到5-氯-6-(2-羰基吡咯烷基-1-基)甲基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮(中间体B)；

3)中间体B与氨水发生氨解反应得到替匹嘧啶。

反应方程式如下所示。

优选的，步骤1)的反应溶剂为二甲基亚砜、乙腈、甲醇或N,N-二甲基甲酰胺，更优选二甲基亚砜；

优选的，步骤1)6-氯甲基尿嘧啶与N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1:2.0～3.0。

优选的，步骤1)反应温度为50～70℃，反应时间为2～4h。

优选的，步骤2)反应溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺，优选四氢呋喃。

优选的，步骤2)所用的强碱为正丁基锂、氢化钠或者二异丙基胺基锂，更优选正丁基锂。

优选的，步骤2)中间体A、α-吡咯烷酮和强碱的摩尔比为1:1.4～1.6:1.4～1.6。

优选的，步骤2)反应温度为0～10℃，反应时间为2～4h。

优选的，步骤3)反应的溶剂为甲苯、四氢呋喃或者DMF，优选DMF。

优选的，步骤3)中间体B和浓氨水摩尔比为1:1.4～1.6。

优选的，步骤3)反应温度为80～90℃，反应时间为2～3h。

本发明的具体操作步骤如下：