[发明专利]一锅法制备阿维巴坦钠的方法

权利要求书

1.一锅法制备阿维巴坦钠的方法，其特征是，

(1)(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]哌啶-2-羧酸乙酯草酸盐在有机溶剂和碱的存在下加入三光气，搅拌反应至反应完毕得到化合物Ⅱ的溶液；

(2)将步骤(1)所得反应液室温下直接加入碱性水解试剂，搅拌反应至反应完毕，然后反应液调至酸性加入萃取溶剂，萃取出有机相，然后在碱和羧酸活化试剂的存在下加入浓氨水，搅拌反应，至反应完毕静置分层得到化合物Ⅲ的反应液；

(3)将步骤(2)所得反应液在氮气保护下加入催化剂和供氢体进行催化氢化反应，反应完毕后滤除不溶物，得到化合物Ⅳ的反应液；所述供氢体选自甲酸、甲酸铵、水合肼中的一种；

(4)将步骤(3)所得反应液室温下分别加入缚酸剂、磺化试剂，搅拌反应至反应完毕，加入四丁基乙酸铵，搅拌反应至反应完毕，静置分层，得到化合物Ⅴ的反应液；

(5)将步骤(4)所得反应液直接加入异辛酸钠溶液进行反应，反应物降温析晶得到阿维巴坦钠；

所述步骤(1)中有机溶剂选自极性溶剂甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈中的一种；

所述步骤(2)中萃取溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或乙醚中的一种；

所述步骤(2)中羧酸活化试剂选自氯甲酸甲酯、氯甲酸氯甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸正丁酯中的一种；

所述步骤(3)中催化剂选自钯催化剂。

2.如权利要求1所述的一锅法制备阿维巴坦钠的方法，其特征是，所述步骤(1)中碱选自三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、二甲基吡啶、N-甲基吗啡啉中的一种。

3.如权利要求1所述的一锅法制备阿维巴坦钠的方法，其特征是，所述步骤(2)中碱性水解试剂选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾中的一种。

4.如权利要求1所述的一锅法制备阿维巴坦钠的方法，其特征是，所述步骤(2)中碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丙基胺、二甲基吡啶、N-甲基吗啡啉中的一种。

5.如权利要求1所述的一锅法制备阿维巴坦钠的方法，其特征是，所述步骤(4)中所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丙基胺、二甲基吡啶、N-甲基吗啡啉中的一种；磺化试剂选自三氧化硫吡啶、三氧化硫三甲胺中的一种。

6.如权利要求1-5中任意一项所述的一锅法制备阿维巴坦钠的方法，其特征是，所述步骤(1)反应温度为-30～20℃；步骤(2)反应温度为-40～0℃；步骤(3)反应温度为20～80℃进行；步骤(5)反应温度为10～40℃。