[发明专利]一锅法制备阿维巴坦钠的方法

说明书

本发明公开了一锅法制备阿维巴坦钠的方法。该方法以(2S,5R)‑5‑[(苄氧基)氨基]哌啶‑2‑羧酸乙酯草酸盐为起始原料先与三光气生成化合物Ⅱ，然后水解后加入氨水氨化得到化合物Ⅲ，然后在氢化反应中采用甲酸、甲酸铵或者水合肼作为供氢体氢化后再成盐得到阿维巴坦钠。该方法采用一锅法制备阿维巴坦钠，且原料廉价易得，反应条件温和，操作简单，安全性更高，收率高，纯度好，适合规模化工业大生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿维巴坦钠的制备方法。

背景技术

阿维巴坦钠，英文名：avibactam sodium，化学名称：[(1R，2S，5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸一钠盐，化学结构式如下。阿维巴坦钠与头孢菌素类抗菌药物头孢他啶组成固定配比剂量的复方制剂，并于2015年2月15日美国FDA批准上市，用于治疗成人复杂性腹腔内感染及复杂性尿路感染，适用于治疗肾脏感染(肾盂肾炎)患者。

阿维巴坦属于二氮杂双环辛酮化合物，其本身并没有明显的抗菌活性，但能抑制A型(包括ESBL和KPC)和C型的β-内酰胺酶。因此，与各类头孢和碳青霉烯抗生素联合使用时，具有广谱抗菌活性，尤其是对含有超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量AmpC酶的大肠杆菌以及同时含有AmpC和超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌的活性显著。其作用机制为β-内酰胺酶丝氨酸亲核进攻阿维巴坦的酰胺键，开环形成共价结合的酶-抑制剂复合物。该复合物不发生水解，再环合形成内酰胺得到阿维巴坦。亲核进攻导致开环的速率远远大于环合速率，致使β-内酰胺酶基本处于抑制状态。阿维巴坦自身结构可经逆反应恢复，因而具有长效的抑酶作用。临床研究显示，阿维巴坦可大幅降低头孢他啶对产生β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌的最低抑菌浓度，并能逆转由C类酶或超广谱β-内酰胺酶引发的头孢他啶耐药。

目前文献报道的该阿维巴坦钠的制备方法主要有以下两种：专利文献(CN1468242A)报道了如路线1所示的阿维巴坦钠的制备方法，该路线水解过程比较复杂，反应条件要求苛刻，氢化过程使用氢气作为供氢体还原危险性较高，部分中间体不稳定后处理过程容易分解产生杂质，不适合工业化放大生产。

专利文献(CN103649051A)报道了如路线2所示的阿维巴坦钠的制备方法，该路线氢化过程使用氢气作为供氢体还原危险性较高，反应操作过程繁琐，部分中间体不稳定后处理过程容易分解产生杂质，不适合工业化放大生产。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一锅法制备阿维巴坦钠的方法。该方法以(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]哌啶-2-羧酸乙酯草酸盐为起始原料，并在氢化反应中采用甲酸、甲酸铵或者水合肼作为供氢体，一锅法制备阿维巴坦钠。该方法原料廉价易得，反应条件温和，操作简单，安全性更高，收率高，纯度好，适合规模化工业大生产。

本发明的技术方案是：一锅法制备阿维巴坦钠的方法，其特征是，

(1)化合物Ⅰ在有机溶剂和碱的存在下加入三光气，搅拌反应至反应完毕得到化合物Ⅱ的溶液；

(2)将步骤(1)所得反应液室温下直接加入碱性水解试剂，搅拌反应至反应完毕，然后反应液调至酸性后加入萃取溶剂，萃取出有机相，经干燥后在碱和羧酸活化试剂的存在下加入浓氨水，搅拌反应，至反应完毕静置分层得到化合物Ⅲ的反应液；

(3)将步骤(2)所得反应液在氮气保护下加入催化剂和供氢体进行催化氢化反应，反应完毕后滤除不溶物，得到化合物Ⅳ的反应液；

(4)将步骤(3)所得反应液室温下分别加入缚酸剂、磺化试剂，搅拌反应至反应完毕，加入四丁基乙酸铵，搅拌反应至反应完毕，静置分层，得到化合物Ⅴ的反应液；