[发明专利]利福霉素S晶体及其制备方法

说明书

本发明属于化学医药领域，具体涉及利福霉素S晶体及其制备方法。本发明要解决的技术问题是无定型的利福霉素S的纯度较低，采用其为原料制备下游产品的成本高，并且还会产生大量有机废弃物，会带来巨大的环保压力。本发明解决上述技术问题的方案是提供一种现有技术未见报道的具有结晶形态的利福霉素S晶体。本发明还提供了上述利福霉素S晶体的制备方法。采用本发明提供的高纯度利福霉素S为原料制备的下游产品，如利福昔明等，不需要经过进一步纯化就能符合各种药典的质量要求。

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体涉及利福霉素S晶体及其制备方法。

背景技术

利福霉素S(Rifamycin S)，化学名为5,17,19,21-四羟基-23-甲氧基-2,4,12,16,18,20,22-六甲基-2,7-环氧十五碳[1,11,13]三烯亚胺)萘并[2,1-b]呋喃-1,6,9,11(2H)-四酮-21-乙酸酯，其结构如式1所示：

利福霉素S是一种利福霉素类衍生物，是一种重要的医药中间体。利福霉素S与不同的侧链反应，可分别制备得到利福平、利福昔明、利福布丁、利福喷丁等药物。利福霉素S通常采用地中海链霉菌发酵产物利福霉素B或者发酵氧化产物利福霉素O制备而来，如：美国专利申请US3933801A公开了一种用利福霉素O制备利福霉素S的方法：将利福霉素O用浓盐酸水解，水解产物用异丙醇处理得到纯度为98％的利福霉素S，这种利福霉素S经X-射线粉末衍射验证为一种无定型的固体粉末。由于地中海链霉菌发酵产物中主要成分的含量仅仅在90％左右，其他成分为蛋白质、多糖等杂质，因此，这种直接由发酵产物制备而来且不具有结晶形态的利福霉素S也不可避免的含有较多的杂质，纯度很难达到99％以上，导致采用这种纯度不高的利福霉素S制备的下游产品(如：利福平、利福昔明、利福布丁等)，其质量难以达到药典标准要求。比如：采用现有技术生产的不具有结晶形态的利福霉素S为原料制备利福昔明，产品纯度只能达到98.79％，含有多个大于0.1％的杂质，即使经过三次重结晶，其纯度也仅能达到99.38％，且依然含有大于0.1％的杂质，同时，收率也降低到仅有48.2％，并且消耗了大量的结晶溶剂。该方法不仅大大提高了产品成本，还产生了大量有机废弃物、带来了巨大的环保压力。

发明内容

本发明要解决的技术问题是无定型的利福霉素S的纯度较低，采用其为原料制备下游产品的成本高，并且还会产生大量有机废弃物，会带来巨大的环保压力。

本发明解决上述技术问题的方案是提供一种现有技术未见报道的具有结晶形态的利福霉素S晶体。

上述利福霉素S晶体在以2θ表示的X-射线粉末衍射谱图上，在5.47±0.20°、6.43±0.20°、7.28±0.20°、7.96±0.20°、8.94±0.20°、10.39±0.20°、13.85±0.20°、14.46±0.20°、15.82±0.20°、16.58±0.20°、17.24±0.20°、17.89±0.20°、18.02±0.20°、18.61±0.20°、19.50±0.20°、20.99±0.20°、22.02±0.20°、23.28±0.20°、24.05±0.20°、25.41±0.20°、26.38±0.20°、28.18±0.20°、28.87±0.20°、28.94±0.20°具有特征衍射峰。