[发明专利]全取代3-硝基吲哚化合物及其中间体化合物、制备方法和应用

说明书

本发明涉及全取代3‑硝基吲哚化合物及其制备方法和应用，属于药物化学技术领域。该化合物结构如式（I）所示：式(I)，其中间体结构通式如式（II）。本发明所公开的全取代3‑硝基吲哚化合物及其中间体的合成方法具有原料易得、反应条件温和、反应步骤短、产率高及合成成本低廉等特点，特别适合工业化生产。本发明中的全取代3‑硝基吲哚化合物结构具有多个氟原子，氟元素的引入会使化合物的生物活性倍增，同时化合物的硝基容易进行官能团转换为进一步的结果修饰打下基础。本发明具有潜在的多种药用活性。本发明初步研究其抗肿瘤活性。研究表明部分化合物具有一定抗肿瘤活性，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的全取代3-硝基吲哚化合物及其中间体化合物、制备方法和应用。

背景技术

肿瘤是当今世界严重威胁人类生命与健康的疾病，成为死亡的头号杀手，越来越多夺去更多的生命。因此，治疗和预防肿瘤已经引起整个社会的广泛关注。在肿瘤的治疗及预防过程中，应用天然或人工合成的化合物去阻断、逆转或预防侵袭性肿瘤发生的化学疗法是临床上使用最为广泛和有效的肿瘤治疗措施。

吲哚具有较好的生物活性，如抗肿瘤、抗HIV、疟疾等。吲哚化合物虽在天然产物中广泛分布，但由于其在植物中的含量甚微，难于满足现代药物发展的需要。其合成方法有大量文献及综述报道，但文献报道合成的吲哚类化合物通常是简单取代的化合物。要合成多取代的吲哚通常需要复杂的步骤或金属催化才能实现，而要实现全取代吲哚类化合物就更困难。因此，建立简洁、高效合成全取代吲哚类化合物的方法在开发研究高效、低毒的抗肿瘤药物方面具有重要的意义。

氟原子的模拟效应、电子效应、渗透效应等特殊效应使得氟元素引入到有机化合物中对化合物的药物活性通常具有重要贡献，而含氟有机化合物是世界公认的环境友好化合物。现在合成的化学药物中含氟药物占有相当大的比重。因此合成全取代的吲哚类化合物尤其是含氟的全取代吲哚类化合物对研究该类化合物的多种生物活性具有重要而迫切的现实意义。国内外目前已有许多关于吲哚类化合物抗肿瘤活性的专利报道。

CN201510929100.7(刘雄利)公开了一种双烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物及其制备方法及抗肿瘤应用。

CN201510386719.8(何祥久)公开了一种具有抗肿瘤活性的吲哚生物。

US20130245016(Knight,Steven David)公开了一种具有抗肿瘤活性的含吡啶酮结构的吲哚类化合物。

US20160296518(Miller,William Henry)公开了一种具有抗肿瘤活性的吲哚类化合物。

WO/2011/140324A1(BRACKLEY,James)公开了一种具有抗肿瘤活性的含吡啶酮结构的吲哚类化合物。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一类具有抗肿瘤活性的全取代3-硝基吲哚化合物及其中间体化合物、制备方法和应用，全取代3-硝基吲哚化合物具有良好的抗肿瘤活性，极具应用前景。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

全取代3-硝基吲哚化合物，该化合物的结构如式(I)所示：

其中，式(I)中，Z为碳原子或氮原子；

n＝1、2、3或4；

R₁～R₃为氟原子或腈基；

R₄为氢原子、氟原子或氰基；