[发明专利]五元杂环并[3,4‑d]哒嗪酮类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用

说明书

技术领域

本发明提供了一类五元杂环并[3,4-d]哒嗪酮类化合物、其制备方法、药物组合及其应用，该类化合物具有具有FGFR激酶抑制活性，可用于治疗与FGFR酶活FGFR配体异常表达或活性相关的各种疾病，如癌症、肿瘤等疾病的药物中的用途。

背景技术

据世界卫生组织(WHO)统计，全球每年因癌症死亡的人口大约有820万，占总的人口死亡数量中13％。该数据还在持续增长，WHO预计在接下来的20年，全球因癌症死亡的人口会增长70％(来自WHO，fact sheet by Cancer,Globocan 2012)。

肿瘤的发生、演化、扩散及肿瘤血管的发生依赖于各种信号转导通路。靶向治疗则是一种干扰这些信号通路来达到阻止癌细胞增长的药物疗法，相比于传统的化疗方法，靶向治疗能更特异性地作用于致癌位点，抑制肿瘤细胞增长，而减少对正常组织细胞的伤害。到目前为止FDA共批准了26个小分子靶向药物上市，例如，基于ABL酪氨酸激酶开发的抗癌药物伊马替尼(imatinib)、基于EGFR、HER2/4酪氨酸激酶开发的阿法替尼(Afatinib)、基于MEK酪氨酸激酶开发的曲美替尼(Trametinib)等，靶向治疗无疑对癌症治疗产生了重大影响(Nature Reviews Clinical Oncology(2015)doi:10.1038/nrclinonc.2015.213)。

成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptors,FGFR)家族属于受体酪氨酸蛋白激酶(RTKs)，包括四种受体亚型(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)。在FGF信号转导通路中，成纤维细胞生长因子与FGFR受体结合后，诱导FGFR二聚化并磷酸化FGFR胞质内结构端的酪氨酸，激活下游FRS2-Ras-MAPK、PLCγ以及PI3K-AKT/PKB信号通路。生理状态下，FGFR信号通路参与调节胚胎发育、细胞增殖和迁移、新生血管生成等多个过程(Cytokine&Growth Factor Reviews 16(2005)233–247)。研究发现FGFR突变激活或高表达与人类肿瘤的发生发展密切相关。细胞中的FGFR激活突变或过表达可导致FGFR信号通路的持续性和过度激活，使细胞获得过度增殖、凋亡逃避等致癌性的功能。同时，研究发现在人体多种癌细胞中出现FGFR异常表达，如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、子宫瘤、恶性胶质瘤、膀胱癌、肝癌，实体瘤等(Cancer Discovery.2013；3(3):264-279；Annals of Oncology.2014；25:552-563)。因此FGFR被公认为是抗肿瘤药物研发的重要靶点，是目前药物研发最热门靶点之一。

研究表明牵涉到FGF/FGFR的癌症类型包括(但不限于)：癌瘤(例如膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌)；造血恶性疾病(例如多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、成人T细胞白血病、急性骨髓性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、骨髓增生型赘生物和瓦尔登特伦氏巨球蛋白血症)；和其他赘生物(例如神经胶母细胞瘤、黑素瘤和横纹肌肉瘤)。除在致癌性赘生物中的作用外，FGFR活化也牵涉于骨骼和软骨细胞病症中，包括(但不限于)软骨发育不全和颅缝早闭综合征。

持续需要开发用于治疗癌症和其他疾病的新药物，本发明所述的FGFR抑制剂帮助解决此需要。

发明内容

本发明提供了一类结构新颖的、有效的五元杂环并[3,4-d]哒嗪酮类FGFR小分子抑制剂。

本发明的第一方面，提供了一种如下式(I)所示的化合物：

其中，

X₁各自独立地选自CH、C、N；优选为CH或C；

X₂和X₃各自独立地选自CH、C、NH、N、O或者S；优选为NH、N、CH或者C；

X₄和X₅为C；

且X₁，X₂，X₃，X₄和X₅共同形成芳香性五元环；

Q选自：取代或未取代的萘基、取代或未取代的8-10元双环杂芳基；