[发明专利]适于用在栓塞中的微粒子、包括其的组合物及用途

说明书

本申请是申请日为2012年01月27日，国际申请号PCT/GB2012/050179，国家申请号为201280008111.6，发明名称为“药物递送系统”的申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及对低氧条件有响应的新型药物递送系统。

发明背景

充足的氧气供应对于所有多细胞有机体/后生动物物种正常的功能发挥是必需的。大多数细胞过程的主要能源是三磷酸腺苷(ATP)。氧化磷酸化是细胞由葡萄糖和脂肪酸的分解代谢而产生ATP的过程，并且氧分子是这种细胞呼吸的代谢底物，从而充当末端电子受体。

低细胞氧浓度，通称为低氧(hypoxia)，可能会损及细胞功能并且导致细胞死亡和组织损伤。然而，氧分子具潜在毒性，因为它们可能会对细胞内的大分子造成氧化性破坏。因此，氧稳态的控制对于维持细胞活力并且因此对于维持整体有机体活力来说是必需的。

健康人类组织内的生理氧张力视器官而变化，但一般在20-120mmHg范围内。不同组织中的细胞承受不同的氧张力。一个组织内的细胞承受一系列氧张力，这视离最近的血液供应的距离(氧通过组织扩散的距离据估算为约150μm)和所述血液供应的氧合状态而定。举例来说，血液供应到肝脏的O₂压力在肝动脉中在95-105mmHg范围内，在门静脉中在50-65mmHg范围内，在血窦中在35-45mmHg范围内并且在中央静脉中在30-40mmHg范围内。在健康肝脏中每个细胞所承受的不同氧张力均被视为是正常的。实际上，沿着血窦的氧梯度是引起血窦内的代谢功能发挥分区的调控因子。感测细胞内氧浓度和对变化作出反应的敏感性和适应性机制是重要的，以便维持氧稳态。对波动的氧水平的适应需要有灵活性并且能够对细微的变化作出反应。

当氧张力是≤7mmHg时，出现低氧现象，通常是由于血液中的氧分压降低(低氧血)或血液的载氧能力降低(贫血)而引起。对低氧的分子反应使得与对低氧的适应有关的基因表达增加，并且促进一系列允许细胞在低氧环境中存活的生理性反应和生理性适应。这些靶基因在血管生成、新陈代谢、细胞增殖和细胞存活中起着关键性的作用。对低氧的适应的主要调控子是转录因子低氧诱导性因子(HIF)。图1是显示当供给肿瘤的氧水平降低时结果是生长因子的存在因为肿瘤变得含氧量低并且因此大小增大而增加的示意图。

考虑到当组织经历低氧时在组织内会出现不利的代谢变化，那么就有机会研发智能药物递送系统，其能响应于低氧环境而调节活性化合物的释放并且可以对抗这些变化。人们对刺激响应性聚合物，特别是受控型和自我调控型药物递送的领域越来越有兴趣。研发基于这些聚合物的递送系统以接近地类似于患病状态的正常生理学过程，从而确保符合生理需求的最佳药物释放。已经研发了如下特征的聚合物架构，其展现在其物理化学特性方面响应于来自环境的微小信号时有很大变化并且已被用于制造潜在地适用于药物和生物医学应用的材料。最先进的刺激响应性药物递送系统还探索出一种旨在设计靶向性递送系统以治疗如同癌症和相关肿瘤的复杂疾病的新策略。

硫醇与二硫化物的相互转化是关于许多蛋白质的构象完整性的重要生物学过程。含有二硫键官能团的聚合物可以被认为是具氧化还原和硫醇响应性，因为它们将通过两种机制经历可逆的转化(参见Meng,F.等人,Reduction-sensitive polymers and bioconjugates for biomedical applications,Biomaterials,30,(2009),2180-2198)。谷胱甘肽(GSH)是一种天然存在的还原剂，大量地以10mM的浓度存在于大多数细胞中，比其细胞外水平大约高5000倍，这提供了一种触发细胞环境内的反应的机制。此外，已知低氧肿瘤具有还原性环境，其中NAD(P)H依赖性细胞色素P450和其他血红素蛋白在低氧条件下介导各种各样的底物的两电子还原。这是一些生物还原性药物的基础，这些药物例如有含有低毒性N-氧化物的药物，这些N-氧化物可以转化成具有抗肿瘤活性的相应叔胺，例如巴诺蒽醌(banoxantrone)(AQ4→AQ4N conversion under hypoxia,Patterson L.H.,Cancer Metastasis Rev.12,(1993),119-34)。