[发明专利]一种5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的制备方法

说明书

本发明属于化学合成领域，公开了一种5‑氰基‑3‑(4‑氯丁基)‑吲哚的制备方法。该制备方法是以4‑氰基苯基重氮四氟硼酸盐为原料，与6‑氯溴己烷的锌试剂溶液在酸的作用下合成5‑氰基‑3‑(4‑氯丁基)‑吲哚。本发明所提供的制备方法得到的5‑氰基‑3‑(4‑氯丁基)‑吲哚收率高、流程简单、绿色环保等优点，有非常好的产业化前景。

技术领域

本发明涉及化学合成领域，特别涉及一种5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的制备方法。

背景技术

维拉佐酮(结构如式Ⅰ所示)是一种选择性血清素再吸收并血清素1A受体抑制剂和部分激动剂，临床上主要适用于治疗成人重度抑郁症(MDD)。2011年1月21日美国食品药品监督管理局(FDA)批准盐酸维拉佐酮片用于治疗成年人中重度抑郁症，而5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚(结构如式Ⅱ所示)是用于制备抗抑郁药物维拉佐酮的关键中间体。

现有技术公开了多种有关5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚的制备方法，依据其所使用原料的不同，可以分为以下几种：方法(一)是以5-氰基吲哚为原料，在吲哚的3位直接烷基化制备(CN103709089)或者在吲哚的3位经酰化反应制备3-(4-氯丁酰基)-5-氰基吲哚，然后经适当的还原试剂还原羰基制备5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚(如WO2014006637，WO2014040164，WO2000035872，WO2013168126，CN102690224，CN102875440，CN103304466，CN103058912，CN103910668，CN103467357，Journal of medicinal chemistry,2004,47(19),4689；ACS Medicinal Chemistry letters,2010,1(5),201；中国新药杂志，2013，22(2)，226-229；化学试剂，2013，35(2)，167-9等)，这些方法的起始原料为成本较高的5-氰基吲哚，且在后续的反应中收率均不高，不适合大规模的制备，以5-氰基吲哚为原料制备5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚的合成路线如下：

方法(二)是以4-氰基苯胺为原料经重氮化还原制备4-氰基苯肼中间体，所得的苯肼中间体与6-氯己醛反应后形成腙，所得的腙在酸性条件下关环制备5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚(如CN102898346，US20140005395，WO2014087428，CN103360374，IndianPat.2012CH01545等)，这些方法的4-氰基苯肼的制备收率较低而且在制备的过程中产生大量的酸性废水，最后的关环步骤是在磷酸水溶液中进行，不仅收率较低而且会有大量的含磷废水的产生，以4-氰基苯胺为原料制备5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚的合成路线如下：

方法(三)是以吲哚-5-甲酰胺为原料，在吲哚环的3位发生酰化反应后脱水以及羰基还原制备(如CN103880729)，该路线原料成本较高，其它步骤反应收率与以5-氰基吲哚为原料收率相当，且在后续的酰胺脱水反应制备氰基的步骤中用到三氯氧磷，会产生含磷废水，不适合大规模生产，以吲哚-5-甲酰胺为原料制备5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚的合成路线如下：

现有技术中的制备方法都存在着原料来源不易，原料生产以及产品制备过程中废水多以及产率低等问题，因此，本发明提供了一种5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的制备方法，该方法原料廉价易得、路线短、成本低、产率高。

发明内容

为了解决现有技术中的原料来源不易、原料生产以及产品制备过程中废水多以及产率低等不足的问题，本发明提供了一种5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案，方法路线如下式：