[发明专利]一种紫杉烷类化合物及其中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种紫杉烷类化合物及其中间体的制备方法，一种TPI‑287中间体A的制备方法，本发明从原料10‑脱乙酰基巴卡亭III(又称10‑DAB)的起始步骤入手，首先保护了10‑DAB的C‑7位羟基，然后进行选择性氧化反应，得到了TPI‑287中间体A，为后续步骤提供了良好的基础，解决了中间体收率低且纯化困难等问题，本发明提供的制备方法反应步骤较为简单，反应条件可控，反应原料廉价易得，而且具有较高的收率，适合规模化大生产。本发明制备的TPI‑287中间体A作为合成TPI‑287的关键中间体，可进一步用于制备具有抗癌活性的潜在抗癌药物TPI‑287。

技术领域

本发明属于药物化合物及其中间体合成技术领域，涉及一种紫杉烷类化合物及其中间体的制备方法，尤其涉及一种TPI-287及其中间体的制备方法。

背景技术

紫杉烷类化合物是从植物中得到的一大类天然产物，而紫杉醇作为这类化合物的明星分子，最初也是从植物中提取后纯化得到的。随着紫杉烷类化合物的增多，对已发现的化合物进行结构改造，以提高生物活性、降低毒副作用，寻找疗效、耐受性更好、吸收更容易的类似物成为新的研究热点。

TPI-287，分子式为C₄₆H₆₃NO₁₅，具有式A所示结构。TPI-287是继紫杉醇(Paclitaxel)、多西他赛(Docetaxel)、卡巴他赛(Cabazitaxel)后的第三代紫杉烷类抗癌药，可用于对多种药物产生耐药性的顽固性实体瘤的治疗，目前正处于临床研究阶段。

近三十年来，世界癌症发病率以年均3％～5％的速度递增，癌症已成为人类第一位死因，如何有效预防和治疗癌症一直是医学研究的重点课题。与紫杉醇、多西他赛等紫杉烷类抗癌药一样，TPI-287具有促进微管蛋白聚合，稳定微管并抑制其解聚的特性。体外细胞实验研究发现，TPI-287可以对乳腺癌、子宫癌及非小细胞肺癌等细胞系产生抑制作用，起到与其它紫杉烷类及大环内酯类抗癌药物类似的疗效。TPI-287在特定的动物肿瘤移植模型中表现出抑制肿瘤生长的特性，其优势在于，TPI-287有能力避开普通的抗药机制，具有更好的耐药性，还可渗透通过血-脑屏障，渗透中枢神经系统。TPI-287作为治疗多发性实体瘤耐药的换代产品，其市场前景广阔。

目前，关于TPI-287的合成方法报道较少，通常都是10-脱乙酰基巴卡亭III(又称10-DAB)作为起始原料，进行后续合成的，得到目标化合物TPI-287的，但往往存在中间体收率低且纯化困难，最终造成母环10-DAB的利用率低，成本高，不适用于工业化生产；或是其他反应物结构复杂，副反应多，影响收率，导致侧链使用量大，不利于节约成本等等问题。

因此，通过对TPI-287及其中间体化合物的合成方法进行研究，为TPI-287的合成提供不同的可能性，得到更适用于工业化生产的TPI-287及其中间体的合成方法具有重要的意义，也是领域内具有前瞻性的生产企业和一线研究人员亟待解决的问题。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种TPI-287及其中间体的制备方法，本发明提供的制备方法反应步骤较为简单，反应条件可控，反应原料廉价易得，而且具有较高的收率，适合规模化大生产。

本发明提供了一种TPI-287中间体A的制备方法，包括以下步骤：

1)在有机碱的作用下，将10-脱乙酰基巴卡亭III与羟基保护剂进行缩合反应，得到式(II)所示结构的化合物；

所述10-脱乙酰基巴卡亭III具有式(I)所示的结构；

其中，R为羟基保护基；

2)在氧化剂的作用下，将上述步骤得到的式(II)所示结构的化合物进行氧化反应，得到TPI-287中间体A；