[发明专利]一种β-胸苷的合成方法

说明书

本发明公开了一种β‑胸苷的合成方法，以三甲基氯硅烷和5‑甲基尿嘧啶为原料进行反应，反应线过程中引入四乙酰核糖、三氟甲基磺酸、N,N‑二甲基甲酰胺及乙酰氯，在进过氢化反应和水解反应，最终获得β‑胸苷成品，收率为89%。本发明所述β‑胸苷的合成方法相比于现有的合成法，原料的价格低廉，最终产物内β‑胸苷含量高，生产过程中对环境的污染小，合成过程中产生的杂质含量少。本发明公开的合成方法得到的结果稳定，操作简单，需要的设备和制备环境都不严格，有利于大规模推广。

技术领域

本发明属于医用药物领域，特别涉及一种β-胸苷的合成方法。

背景技术

作为合成司它夫定的重要原料之一的β-胸苷，是一种重要的医药中间体，具有良好的抗病毒作用，在癌症化疗和抗病毒方面具有显著作用，同时它还是合成奇多夫定的重要原料。β-胸苷也称胸苷，是胸腺嘧啶脱氧核苷的简称，其化学名为1-(2′-脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-甲基尿苷，英文名为Thymidine，分子式是C₁₀H₁₄N₂O₅，分子量为242.2286，CAS登记号为50-89-5，结构式为：

β-胸苷无天然产物存在，目前制备主要有化学合成法、DNA酶解法、发酵法等，生物方法生产条件要求高，成本昂贵，一般以化学合成法为主。目前β-胸苷的化学合成主要方法，可以按照起始原料的不同分为以下四类。第一类，以五元核糖及其衍生物为原料的合成路线；第二类，以六元核糖为原料经过重排等步骤的合成路线；第三类，5-甲基尿苷及其衍生物为原料；第四类，其他合成路线。1987年，Robins等首先利用1,2-二-O-乙酰基-3,5-二-O-苯基呋喃核糖和胸腺嘧啶为原料，首先合成了2′-O-乙酰基-3′,5′-O-苯基-5-甲基尿苷，经过水合肼的还原或者利用六异丙基氯硅氧烷的保护，得到了3′,5′-O-苯基-5-甲基尿苷，再经过对呋喃核糖上面2′位置的保护和消除反应，得到了β-胸苷。该方法所用的原料难以得到，且使用了较多的催化剂，路线较长，收率不高。Sanghvi等以5-甲基尿苷为原料，经过四步合成了β-胸苷。在该方法中，首先利用1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二甲硅氧醚对5-甲基尿苷上3′，5′位的羟基进行保护，然后对2′位羟基利用化合物进行保护，然后依次消去2′位置的保护和3′，5′位置的保护，得到了最终产品β-胸苷。该方法原料不易得，并且后面脱去2′位置的保护需要高温，整体收率不高，因此在工业上难以实现。

β-胸苷是一种重要的中间体，是合成司它夫定和齐多夫定的重要原料之一。以胸腺嘧啶为原料合成β-胸苷的合成路线，步骤简短，原料易得，价格低廉，是一条工业可行的合成路线。但是目前胸腺嘧啶法合成的β-胸苷的方法大多数存在中间合成物不稳定，目标产物纯度不高，在后续处理过程中很容易分解，后处理补救操作繁琐，制约了司它夫定和齐多夫定工业化生产的发展。

发明内容

为解决现有技术的缺点和不足，本发明提供了一种β-胸苷的合成方法，其技术方案为，一种β-胸苷的合成方法，包括以下步骤：

a)以三甲基氯硅烷和5-甲基尿嘧啶为原料进行反应，反应生成物主要为化合物A，化合物A的化学结构式为：

本步骤的主反应式为：

b)将步骤a)反应所得产物加入二氯甲烷中，以二氯甲烷为反应溶剂，并添加四乙酰核糖和三氟甲基磺酸，反应后滴加48％的氢氧化钾水溶液使得水解完全，然后将反应液浓缩至一半体积，冷却、过滤、烘干得反应产物，反应产物主份为尿苷，本步骤的主反应式为：

c)将N,N-二甲基甲酰胺及乙酰氯和上一步骤所得的反应产物混合反应，反应所得物蒸馏回收乙酰氯，剩余物料转入下一步氢化反应容器中，蒸馏剩余物主要为化合物B，化合物B的化学结构式为：