[发明专利]甲地高辛液体制剂、其制备方法及其用途

说明书

本发明涉及甲地高辛的液体制剂，其包含作为活性成分的甲地高辛和作为稳定剂的精氨酸和/或组氨酸或其盐。本发明还涉及甲地高辛的液体制剂的制备方法及其应用。

技术领域

本发明涉及含治疗心衰和心率不齐的甲地高辛的液体制剂，尤其包括甲地高辛注射剂和口服溶液剂，以及其制备方法和用途。

背景技术

1542年，德国学者Fuchsius创造了洋地黄这一通用词汇来命名洋地黄类植物。1785年，William Withering出版了第一部系统论述洋地黄药理作用的著作。此后内科医生开始使用地高辛制剂治疗水肿、心律失常和慢性心力衰竭(CHF)。1997年公布的著名的DIG试验结果，再一次奠定了地高辛在CHF中的治疗地位。时至今日，地高辛不仅是缓解CHF患者症状必不可少的最常用药物之一，也是控制心房颤动(AF)患者静息时心室率的常用物。

地高辛作为治疗心衰的药物，其治疗窗比较窄，临床应用需要严格监控其用量，日剂量达到0.5-1.25mg。甲地高辛也是洋地黄类的强心苷类药物，是地高辛的衍生物，作用与用途和地高辛基本一致。由于其化学结构末端洋地黄毒糖的羟基被甲基化，使其极性降低，亲脂性相应提高，因此比地高辛口服后吸收快而安全，呈现显效快，作用强、用量小以及半衰期长等特点。临床主要用于充血性心力衰竭和室上性快速性心律失常，一般认为本品疗效优于地高辛，尤适于对地高辛不能耐受者，另对于心衰合并肾功能不全者，比较安全。

甲地高辛的液体制剂容易水解和氧化，不易稳定，在制备工艺和储存过程中会出现含量变低，有关物质增加的现象。因此，需要一种稳定的甲地高辛液体制剂。

发明内容

甲地高辛液体目前上市的制剂有片剂、口服滴剂和注射液。甲地高辛是糖苷类衍生物，其苷元上的半缩醛结构及洋地黄毒糖基的氧苷键在酸性条件下很不稳定，因此在长期留样过程或工艺过程中，容易产生洋地黄类的杂质地高辛和地高辛配基。

因此，本发明提供了一种甲地高辛的液体制剂，其采用精氨酸和组氨酸作为稳定剂，有效的提高了甲地高辛液体制剂的稳定性，尤其在甲地高辛注射液的灭菌过程中，极大的提高了稳定性，降低了杂质地高辛配基和地高辛的量。

本发明提供甲地高辛的液体制剂，其包含作为活性成分的甲地高辛和作为稳定剂的精氨酸和/或组氨酸或其盐。

在一实施方式中，所述甲地高辛的液体制剂中，甲地高辛溶液是在甘油、丙二醇、乙醇和水的混合溶液中。

本发明的精氨酸和组氨酸具有特有的氨基基团，在弱碱性环境中，精氨酸的胍基和氨基以及组氨酸的氨基都是带正电荷，它们可以和甲地高辛苷元上的羰基形成氢键，同时这两种氨基酸的羧基由于带负电荷可以与甲地高辛糖苷上的羟基氢质子形成氢键，因此提高了甲地高辛在弱碱性环境中的稳定性，如图1所显示。

在本发明中，作为活性成分的甲地高辛的浓度在0.01mg/ml～10mg/ml之间。本发明的甲地高辛的液体制剂包括甲地高辛的口服液体制剂和注射液。在口服液体制剂的情况下，口服液体制剂可以是浓度较大的滴剂，甲地高辛的浓度在0.6mg/ml～10mg/ml之间，也可以是浓度较低的口服溶液，甲地高辛的浓度在0.01mg/ml-0.1mg/ml之间。在注射液的情况下，甲地高辛的浓度在0.01mg/ml～0.6mg/ml之间。