[发明专利]3‑羟基氮杂环丁烷盐酸盐及N‑Boc‑3‑羟基氮杂环丁烷的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐及N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法。

背景技术

3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐及其衍生物N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷，是一种用途非常广泛的药物中间体，如用于抗菌类药物替比培南匹夫酯；治疗关节炎类药Baricitinib、抗肿瘤药Cobimetinib等。

目前，对于3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐及其衍生物的合成，通常采用环氧氯丙烷(3-氯-1,2-环氧丙烷)与苄胺或苯胺进行反应开环，生成羟胺中间体。羟胺中间体经过关环反应构建氮杂环丁烷骨架，最后氢解脱去氮上的保护基团(苄基或二苯甲基)，得到3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐，再做进一步的衍生。众所都知，N原子上的苄基和二苯甲基保护基的脱去及其困难。在现有工艺中，氢解过程需要经过Pd/C催化以脱去苄基保护基或二苯甲基。需要用到Pd/C催化剂和危险的氢气，并且对设备的要求较高。而如果想要避免Pd/C催化剂以及氢气的使用，则会增加额外的步骤，造成工艺路线的繁琐。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的在于提供一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法，其能够避免Pd/C催化剂以及氢气的使用，在温和条件下高效地得到3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐。

本发明的另一目的在于提供一种N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法，其在上述一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法上进一步改进，避免使用Pd/C催化剂以及氢气的条件下，以温和的反应得到N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷。

本发明的实施例是这样实现的：

一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法，其包括：

以3-取代基-1,2-环氧丙烷、苯甲醛类化合物和氨水作为起始物，发生开环反应，得到第一中间体。

将第一中间体在酸存在下发生水解反应，得到1-氨基-3氯-2-丙醇盐。

将1-氨基-3氯-2-丙醇盐在碱存在下发生关环反应，并用盐酸酸化后得到3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐。

3-取代基-1,2-环氧丙烷的结构式为苯甲醛类化合物的结构式为第一中间体的结构式为1-氨基-3氯-2-丙醇盐的结构式为3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的结构式为其中，R¹包括Cl，Br，OTs和OMs中的任一种，R²的结合位点为苯环上剩余的5个未结合位点中的任一个，R²包括氢、C1-C5的烷基和苯基中的任一种。

一种N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法，其包括：

以3-取代基-1,2-环氧丙烷、苯甲醛类化合物和氨水作为起始物，发生开环反应，得到第一中间体。

将第一中间体在酸存在下发生水解反应，得到1-氨基-3氯-2-丙醇盐。

将1-氨基-3氯-2-丙醇盐在碱存在下发生关环反应，并用盐酸酸化后得到3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐。

将3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐与二碳酸二叔丁酯反应，得到N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷。

3-取代基-1,2-环氧丙烷的结构式为苯甲醛类化合物的结构式为第一中间体的结构式为1-氨基-3氯-2-丙醇盐的结构式为3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的结构式为N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的结构式为其中，R¹包括Cl，Br，OTs和OMs中的任一种，R²的结合位点为苯环上剩余的5个未结合位点中的任一个，R²包括氢、C1-C5的烷基和苯基中的任一种。

一种N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法，其包括：

以3-取代基-1,2-环氧丙烷、苯甲醛类化合物和氨水作为起始物，发生开环反应，得到第一中间体。

将第一中间体在酸存在下发生水解反应，得到第二中间体。

将第二中间体与二碳酸二叔丁酯反应，并对其羟基进行保护得到第三中间体。

将第三中间体在碱的存在下发生关环反应，得到N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷。