[发明专利]一种基于基因组环境确定遗传变异功能影响的方法

说明书

技术领域

本发明涉及生物信息学领域，更具体地涉及一种基于基因组环境确定遗传变异功能影响的方法。

背景技术

随着以深度测序为代表的高通量遗传变异检测技术的快速发展，目前已可以快速鉴定个体基因组上的遗传变异。然而，如何准确确定这些遗传变异对生物分子功能的影响，从而为后续的个性化医疗、分子育种等应用提供线索、指导与支持，仍是目前该领域面临的重大挑战。

目前在变异注释领域常用的方法(例如，VEP^[1]、ANNOVAR^[2])通常是以变异为单位，基于参考基因模型(reference gene model)独立处理每个变异产生的影响。显然，这种假定每个变异独立工作产生影响的做法忽略了变异所在的基因组环境，是不符合生物学实际情况的。大规模人群基因型数据的分析结果显示，有大量的变异影响被这种独立处理每个变异的注释方法错误处理。

另外，在生物学通路水平，目前的注释方法(例如，DAVID^[3])仍然是以富集分析为主，其利用统计显著性检验方法，根据用户提交的大量受变异影响的基因列表中找出在某些通路中显著富集的结果。然而，统计检验分析旨在找出那些被变异显著影响的生物学通路，并不能准确直接地指出变异对生物学通路的具体影响。

因此，需要有克服上述缺陷的准确确定遗传变异对生物分子功能的影响的方法。

发明内容

本发明针对上述缺陷，提供了一种基于基因组环境确定遗传变异影响的方法，所述方法以每个基因为单位注释该基因上所有变异共同的影响，其包括：1)将所有变异根据其坐标位置映射到给定基因模型的各个基因上；2)根据各基因上的所有变异重构出各基因的个体化序列；3)对所得个体化序列进行分析以得到变异对该基因的影响。

本发明还提供了一种基于基因组环境确定遗传变异对生物学通路影响的方法，所述方法包括如下步骤：1)将基因/蛋白相互作用通路抽象成有向无环图；2)删除功能缺失基因对应的图节点以及相应的边；3)找出因节点删除造成的最远的不连通路径。

本发明的方法充分考虑了变异所在的基因组环境，避免了大量的注释错误，提高了注释变异影响的准确性。

附图说明

图1示出了使用本发明方法对蛋白编码基因进行注释的流程图。

图2示出了使用本发明方法确定变异对基因CHD7影响的结果。

图3示出了使用本发明方法重新分析1000基因组的基因组数据的结果。

图4示出了使用本发明方法对转录因子结合位点进行注释的流程图。

图5示出了使用本发明方法确定变异对转录因子结合位点TFAP2结合位点影响的结果。

图6示出了利用1000基因组和GTEx项目的基因组数据对TFBS注释冲突进行具体分析的结果。

图7示出了使用本发明方法对microRNA进行注释的流程图。

图8示出了使用本发明方法所证明的SNP rs56301829与SNP rs2276448变异不会导致microRNA MIMAT0027683失去对基因ZNF716的调控的示意图。

图9示出了利用1000基因组数据分析来自TargetScan和miRanda的转录因子结合点上的互补突变的结果。

图10示出了使用本发明的方法确定变异对生物学通路的影响的一般性流程图。

具体实施方式

如上所述，本发明提供了一种基于基因组环境确定遗传变异功能影响的方法，所述方法以每个基因为单位注释该基因上所有变异共同的影响，其包括：1)将所有变异根据其坐标位置映射到给定基因模型的各个基因上；2)根据各基因上的所有变异重构出各基因的个体化序列；3)对所得个体化序列进行分析以得到变异对该基因的影响。

在本发明的方法中，术语“给定基因模型”是指用户指定的一套完整的基于参考基因组的基因结构描述，包括基因中可变剪切转录本外显子、内含子在参考基因组上的坐标。

在本发明的方法中，术语“个体化序列”是指根据个人基因型得到的个体基因组中的真实序列。

在一个实施方案中，所述基因为蛋白编码基因。在一个具体的实施方案中，所述蛋白编码基因为CHD7。在蛋白编码基因的情况下，本发明方法的步骤2)通过根据各个基因上的所有变异推断该基因的蛋白编码区，并将其翻译成蛋白序列来进行，并且步骤3)通过将所得蛋白序列与已知的参考蛋白序列比较来进行。