[发明专利]氯喹胆固醇衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明属于化学医药领域，具体涉及氯喹衍生物及其制备方法和用途。本发明提供了一种氯喹衍生物，其结构如式Ⅰ所示。本发明还提供了上述氯喹胆固醇衍生物的制备方法和用途。本发明提供的氯喹胆固醇衍生物能有效抑制大鼠成纤维细胞的增殖，并能有效治疗肺纤维化，且能发挥抗炎作用，为制备抗纤维化、抗炎及抗肿瘤药物提供了新的选择。

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体涉及氯喹胆固醇衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

羟基氯喹是常用的抗疟疾药物，也可用于系统性红斑狼疮治疗以及类风湿性关节炎的治疗，越来越多的文献报道其对心血管疾病发面具有明显的预防作用，新的运用方向正有待研究。因此，寻找新的产生类似作用的化合物就显得尤为重要。羟基氯喹的结构式如下：

专利CN101428025A保护了该化合物在化疗药物治疗多发性骨髓瘤中的增敏作用，其能够明显增加化疗药物阿霉素、表阿霉素、顺铂及米托蒽醌等对多发性骨髓瘤细胞的杀伤活性。

发明内容

本发明提供了一种氯喹胆固醇衍生物，其结构如式Ⅰ所示：

其中，R为n＝1～8。

作为本发明优选的方案，R为n＝1～4。

进一步优选的，R为n＝1～4。

作为本发明最优的方案，所述氯喹胆固醇衍生物的结构式为

本发明还提供了上述氯喹胆固醇衍生物的制备方法，包括以下步骤：

先将胆固醇与HO-R-OH通过缩合连接，再与碱化后的羟基氯喹缩合得到氯喹胆固醇衍生物，其合成路线如下：

其中，R为n＝1～8。

上述氯喹胆固醇衍生物制备方法的具体操作步骤为：

将胆固醇和HO-R-OH溶于二氯甲烷中，以DMAP(4-二甲氨基吡啶)为催化剂，常温反应12～48小时，得到中间体1；将中间体1与羟基氯喹溶于二氯甲烷中，用DMAP、EDCI(1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)作为催化剂，常温反应36～50小时，得到氯喹胆固醇衍生物。所述胆固醇和HO-R-OH的摩尔比为1︰1～10。所述胆固醇和DMAP的摩尔比为1︰1～10。所述中间体1与羟基氯喹的摩尔比为1～10︰1。所述DMAP、EDCI与中间体1的摩尔比为1～10︰1～10︰1。

本发明还提供了上述氯喹胆固醇衍生物药学上可接受的盐或水合物。

一种药物组合物，是由式Ⅰ所示的氯喹胆固醇衍生物及其盐或水合物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。

一种制剂，是以式Ⅰ所示的氯喹胆固醇衍生物及其盐或水合物为主要成分，添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的；所述的制剂为片剂、胶囊剂、栓剂、纳米制剂或脂质体中的至少一种。

本发明还提供了上述式Ⅰ所示的氯喹胆固醇衍生物、其盐或水合物、药物组合物或制剂在治疗化学药物诱导的纤维化疾病、遗传性囊性纤维化疾病、全身性或者局部炎症反应、治疗急慢性肝炎或其辅助治疗、治疗肿瘤或肿瘤转移中的用途。

所述的化学药物诱导的纤维化疾病包括肺纤维化、肾纤维化、肝纤维化、胰腺纤维化、消化道纤维化或皮肤纤维化。

所述的遗传性囊性纤维化疾病包括肺部囊性纤维化、肾囊性纤维化、肝囊性纤维化、胰腺囊性纤维化、消化道囊性纤维化或皮肤囊性纤维化。

全身性或者局部炎症反应包括类风湿性关节炎、过敏性与自身免疫性炎症性疾病；所述的过敏性与自身免疫性炎症性疾病包括结缔组织病、系统性红斑狼疮、重症多肌炎、严重的支气管哮喘、皮肌炎或血管炎。