[发明专利]一种重组抗TNF-α全人源单克隆抗体制剂

说明书

本发明公开了一种用于该新型重组抗TNF‑α全人源单克隆抗体的稳定制剂。本发明提供了一种新型抗TNF‑α抗体，其轻链具有SEQ ID NO：1所述氨基酸序列，及重链具有SEQ ID NO：3所述氨基酸序列。本发明还包含水药物制剂，包括存在于缓冲液中的治疗有效剂量的抗体，所述药物制剂增强了抗体药物制剂的稳定性。

本申请是申请号为“201610554636X”，发明名称为“一种重组抗TNF-α全人源单克隆抗体制剂”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明属于生物技术领域，更具体地，本发明公开了一种重组抗TNF-α全人源单克隆抗体的制剂配方。

背景技术

肿瘤坏死因子(TNF-α)是由多种类型的细胞产生的细胞因子，包括单核细胞和巨噬细胞，最初是根据它们诱导某些小鼠肿瘤坏死的能力鉴定的(参见Old，L.(1985)Science230:630-632)。随后，证实了与恶病质相关的被称为恶病蛋白的因子是与TNF-α相同的分子。已证实了TNF-α与介导休克相关，与多种其他人类疾病和失调的病理生理学相关，包括脓毒症，感染，自身免疫性疾病，移植排斥和移植物抗宿主病等。

TNF-α是一种重要的炎症细胞因子，在正常的免疫功能和引起炎症过程的级联反应中起重要的作用。在类风湿关节炎病人关节滑液中，TNF-α和其他炎症因子大量表达。TNF-α作为关键炎症因子，在炎症过程级联反应中的作用及在类风湿关节炎中可能的机制包括：(1)诱导IL-1，IL-6，IL-8，TGF，GM-CSF等其它炎症因子的合成；(2)刺激前列腺素E2和白三烯B4等炎症介质的产生；(3)通过上调E-选择素、血管细胞黏附分子及细胞内黏附分子活化白细胞并协助其向炎症部位渗出；(4)刺激中性粒细胞和纤维原细胞产生胶原酶和基质金属蛋白酶。另外，TNF-α还可诱导细胞凋亡及产生急性相反应。因此阻断TNF-α的生成和作用，与阻断其他细胞因子(如IL-1)相比，更能全面、有效地抑制类风湿关节炎的发展。

TNF-α抑制剂是目前治疗类风湿关节炎最有效的治疗手段，起效快，疗效确切，尤其是抗TNF-α单抗。但最初制备获得的是鼠源抗TNF-α单克隆抗体，用于类风湿关节炎中和TNF-α的治疗。但研究发现鼠源单抗作为治疗药物存在许多缺陷，鼠源单抗用于人体具有强烈的免疫原性，体内消除快，半衰期短，导致临床疗效有限，副作用大。人源化单抗技术部分克服了抗TNF-α鼠源单抗的缺陷。其中人鼠全人源抗TNF-α单抗(Infliximab，)利用基因工程上游构建技术制备获得，其可变区仍取自鼠源TNF-α单抗，保留了与肿瘤坏死因子可溶性片段和跨膜区结合的特异性和亲和力(Ka＝1010M-1)，恒定区为人IgG1的恒定区所取代，体内半衰期大大延长。

Infliximab是一种特异性阻断TNF-α的人鼠嵌合型单克隆抗体，其通过与可溶和跨膜形式TNF-α高亲和力的结合，中和TNF-α的生物学活性，阻断TNF-α与其受体的结合。同时Infliximab通过抗体依赖的细胞毒作用和补体依赖的细胞毒作用进一步杀死表达TNF-α的细胞。但Infliximab不中和与TNF-α共用相同受体的细胞因子TNFβ(又称为淋巴毒素)的作用。

是Infliximab的商品名，其产品为静脉输注用无菌、白色、冻干粉针，每瓶含Infliximab 100毫克、蔗糖500毫克、聚山梨酯80 0.5毫克、磷酸二氢钠2.2毫克和磷酸氢二钠6.1毫克，不含防腐剂。使用前用10毫升USP无菌注射用水溶解，pH7.2，再用生理盐水稀释后静脉滴注。

抗体、与其他蛋白质治疗剂一样都是复杂的分子，并且由于在哺乳动物特别是人类中的治疗有效剂量，通常不得在药物制剂中使用大量的抗体。蛋白质治疗剂的液体制剂应当保留蛋白质治疗剂的完整生物活性并保护蛋白质治疗剂的官能团在生产和贮存期限免于降解，蛋白质的降解途径可以涉及化学不稳定性或物理不稳定性。