[发明专利]一种盐酸文拉法辛中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸文拉法辛中间体的制备方法。该方法是在装有雷尼镍筛网催化剂的微反应器内，于温度20～40℃下，化合物Ⅰ与氢气进行反应得到化合物Ⅱ；化合物Ⅱ加入硫酸成盐得到目标产物1‑[2‑氨基‑1‑(4‑甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐(化合物Ⅲ)。本发明在原有微反应器基础上创造性的将雷尼镍筛网催化剂卡在管道连接处，催化效果加强，催化剂可以循环使用，同时避免将催化剂混入料液中对微反应器浆料泵的损害和避免反应管道堵塞。

技术领域

本发明涉及盐酸文拉法辛中间体1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

盐酸文拉法辛(Venlafaxine hydrochloride)，化学名称为：1-[2-(二甲胺)-1-(4-甲氧苯基)乙基]环己醇盐酸盐，分子式：C₁₇H₂₇NO₂·HCl；分子量：313.86，结构式如下：

盐酸文拉法辛是由美国Wyeth-Ayerst公司研发的苯乙胺类抗抑郁药，它的主要作用是抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取，还有轻度抑制DA再摄取的作用，其主要代谢产物O-去甲文拉法辛也具有上述作用。盐酸文拉法辛自临床应用以来，最初用于治疗抑郁症，后来还用于治疗强迫症、焦虑症等。

目前在文拉法辛的制备过程中，绝大多数制备方法涉及到1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇，该化合物是文拉法辛制备过程中的关键中间体。该中间体主要通过1-氰基-[(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇还原得到，合成路线如下：

目前公开的中间体1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇的制备方法较多。专利WO2006035457中使用危险易燃的Raney Ni为催化剂，在液氨/乙醇体系中反应得到1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇，收率仅为66％。中国专利200410002726.5中以红铝为还原剂制备1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇，收率高达92％，但是由于红铝价格昂贵且反应溶剂THF难以回收，总成本偏高。专利WO2008062138使用昂贵的钯和铂化合物作为催化剂；中国专利02153015.7以氢化铝锂为还原剂，以三氯化铝催化剂，后处理较为困难；中国专利200910058269.4中使用硼氢化钠或硼氢化钾，反应条件温和，收率高达92％，但反应中I₂使用量大，总成本偏高；在专利US2004181093中多种条件下还原反应的收率均只有60-70％，收率较低。我公司专利201410589212.8采用双催化剂Co-NiO(钴-氧化镍)，催化活性高，降低了反应时间，且后处理步骤简单，产品收率较高。但需要高温加氢设备，反应较危险，且催化剂不易回收利用。

综上所述，目前公开的制备1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇的方法中，存在涉及昂贵和危险的还原剂或还原催化剂、后处理困难、收率偏低等问题，不适合大规模生产。

发明内容

针对以上制备方法中存在的缺点和不足，本发明提供了一种1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐的制备方法。该方法在安装有雷尼镍筛网的微反应器内进行反应，反应条件温和，周期短，后处理简单，操作安全且易于工业生产。

本发明的技术方案是：一种盐酸文拉法辛中间体1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐的制备方法，包括：

1)在催化剂作用下，由1-氰基-[(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇(化合物Ⅰ)加氢气还原制得1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇(化合物Ⅱ)；

2)化合物Ⅱ加入硫酸成盐得到目标产物1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐(化合物Ⅲ)；