[发明专利]一种改进的德拉沙星的精制方法

说明书

本发明提供一种德拉沙星的精制方法。该方法主要有两步构成首先将德拉沙星、有机胺在溶剂中于一定温度进行成盐反应，后经降温析晶、过滤得到德拉沙星胺盐；德拉沙星胺盐在溶剂中溶解，滴加稀酸使胺解离并经析晶、过滤、干燥得到德拉沙星。所述工艺流程简短、操作简便、对环境污染少、收率高、成本低、更适合于工业化大生产。

技术领域

本发明属于医药合成领域，具体涉及一种改进的德拉沙星的精制方法。

背景技术

德拉沙星(Delafloxacin)，是由日本涌永制药公司研制的一种全新结构的氟喹诺酮类化合物，化学名为1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，结构式如下：

德拉沙星是新一代广谱氟喹诺酮类抗生素，本品具有优秀的广谱抗菌活性和杀菌活性，其作用靶点为细菌DNA拓扑异构酶，与其他喹诺酮类抗菌剂相比，对革兰氏阳性菌更有效，特别是对其他喹诺酮类抗菌剂耐药的甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌，临床表明其可应用于治疗社区获得性肺炎及皮肤软组织感染，以及治疗呼吸道和泌尿系统感染。德拉沙星的合成主要有以下两种：

日本涌永制药公司，美国雅培制药公开了德拉沙星的制备方法。日本涌永制药公司在中国专利CN1201459A中以3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸为起始物料，起始物料价格昂贵不易购买，且采用的是N，N-二甲基甲酰胺和碳酸钾的高温环合，反应温度过高容易产生杂质导致收率低下，且环合后的水解需要高温回流，使产物杂质增多，纯度降低。美国雅培制药在有机化学杂志(Org Process ResDev2006，10(4)，751)中以2,4,5-三氟苯甲酸为起始物料，反应步骤长且氯化亚砜的回流反应对反应釜要求苛刻，氯代时多个位点氯代会引入杂质且无提纯方法，使产品的收率、纯度低。

上述公司未提及德拉沙星的精制方法，但现有方法制得的德拉沙星主要包含两个大于0.1％的杂质，保留时间分布于11min处和20min处，使产品不能满足单个杂质均应小于0.1％要求。

中国专利申请CN201310124425.9公开了一种德拉沙星的精制方法，精制用到的溶剂为二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等高沸点的二类溶剂，容易在产品中残留。

德拉沙星的制备中tR＝11min的氧化杂质及tR＝20min的氯化杂质存在不易除去的情况。尝试多种溶剂对德拉沙星粗品进行精制，未得到良好效果，独创性采用先成盐再解离的方式，具有较好的除杂效果且收率较高。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明通过反复实验、不断摸索，提供一种工艺流程简短、操作简便、对环境污染少、收率高、成本低、更适合于工业化大生产的德拉沙星精制方法。

本方法具体通过如下技术方案实现：

步骤1，成盐反应，将德拉沙星、有机胺在溶剂水中于一定温度进行成盐反应，后经降温析晶、过滤得到德拉沙星胺盐；步骤2，德拉沙星胺盐在水与醇的混合溶剂中溶解，滴加稀酸使胺解离并经析晶、过滤、干燥得到德拉沙星。

步骤1中，成盐反应，

反应温度为20～80℃，优选40～50℃；

反应时间0.5～5h，优选1～2h；

有机胺为甲胺、乙胺、三乙胺、丙胺、环丙胺、乙醇胺、异丙醇胺，优选三乙胺；

反应溶剂为纯化水、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种的混合溶剂，优选纯化水；

析晶的温度为-10～30℃，优选0～10℃；

析晶的时间为5～20h，优选12～13h。

步骤2，解离反应中，