[发明专利]一种肠2B型磷酸钠协同转运蛋白抑制剂的硫酸盐及其结晶形式

说明书

本发明涉及一种肠2B型磷酸钠协同转运蛋白抑制剂的硫酸盐及其结晶形式。具体而言，本发明涉及N¹‑甲基‑N¹‑(2‑吗啡啉乙基)‑N³‑(3‑(4‑苯乙基苯基氨基甲酰基)‑4，5，6，7‑四氢苯并[b]噻吩‑2‑基)间苯二甲酰胺硫酸盐(式(I)化合物)、其I型结晶及制备方法。本发明所得到式(I)化合物的I型结晶具备良好的化学稳定性和晶型稳定性，并且所用结晶溶剂低毒低残留，可更好地用于临床治疗。

技术领域

本发明涉及N¹-甲基-N¹-(2-吗啡啉乙基)-N³-(3-(4-苯乙基苯基氨基甲酰基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)间苯二甲酰胺硫酸盐、其I型结晶及制备方法。

背景技术

无机磷酸盐(Pi)是骨矿物质的必要组分，人体磷酸盐的大约80％在体外的胞外基质(如骨和牙)中，18％在细胞内，2％在细胞外液中。正常生理条件下，小肠摄取过量的磷酸盐，磷酸盐的体内平衡依赖于肾脏的排泄和重吸收功能来调节。体内磷酸盐过多或过少均导致机体功能紊乱而致病：如过低则导致低磷酸盐血症、软骨病、佝偻病和心脏功能紊乱；过高则诱发高磷酸盐血症、软组织和血管钙化以及肾功能障碍。磷酸盐过高是心血管疾病和慢性肾病(CKD)患者的死亡率增高的重要因素。

小肠对磷酸盐的吸收主要通过两种途径，被动运输和主动运输，其中主动运输就是通过钠依赖型的钠/磷共转运通道蛋白进行的。最近的研究表明，磷酸钠协同转运蛋白2B(Npt2b)是治疗慢性肾病(CKD)中高磷酸盐血症的重要靶点(J Pharm Sci.2011Sep；100(9):3719-30)。磷酸钠协同转运蛋白包括I型家族(Npt1、Npt3、Npt4)，II型家族(Npt2a，Npt2b，Npt2c)，III型家族(Pit1，Pit2)。其中Npt2b在整个上消化道均有表达，介导一半左右的食物中磷酸盐的吸收，用于维持磷酸盐的体内平衡。Npt2b在其他组织中也有表达，Npt2b抑制剂有必要保持不可吸收的特性和能在肠腔内保持的特点(CurrentPharmaceutical Design,2012,18,1434-1445)。研究发现，Npt2b突变引起的Npt2b失活会导致常染色体隐性遗传病肺泡微结石(PAM)的发生，暗示Npt2b在肺泡的主要功能是移除多余的磷酸盐。

激素如雌性激素、糖皮质激素、成纤维细胞生长因子23(FGF23)、1,25(OH)维他命D₃(1,25(OH)₂D₃)和饮食摄入的磷酸盐均影响小肠刷状缘膜的磷摄取或Npt2b的表达。小肠内Npt2b的缺失也导致FGF23表达的减少。FGF23的主要功能是通过降低磷酸盐共转运蛋白的表达和促进1,25(OH)₂D₃的合成来调节肾脏磷酸盐的排泄，Npt2b作为磷酸盐传感器，调控体内激素的平衡，维持全身系统的平衡。

本申请人的WO2016026372提供了一种如下所示的肠2B型磷酸钠协同转运蛋白抑制剂，其化学名为N¹-甲基-N¹-(2-吗啡啉乙基)-N³-(3-(4-苯乙基苯基氨基甲酰基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)间苯二甲酰胺，已经发现该化合物表现出在结肠和空肠部位有优异的效果和作用。

本领域技术人员知道，自由碱形式的化合物由于其特定的缺陷往往不能直接药用，多数药物需要提供其它形式的活性化合物来改进这些缺陷，将自由碱形式的化合物转化为其可药用盐即为一种常用的方法。另外，药用的活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定型的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，改善上述产物的各方面性质是很有必要的，我们需要深入研究找到晶型纯度较高并且具备良好化学稳定的新晶型。