[发明专利]一种吉非替尼片剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种提高吉非替尼溶出度的方法，通过对崩解剂、工艺和填充剂的筛选，发现交联聚维酮XL‑10作崩解剂，重量比为4:3～16:5的预胶化淀粉和微晶纤维素混合物作填充剂，干法制粒工艺得到的吉非替尼片剂溶出与市售相一致，且该方法对生产设备损耗小，工艺简单易操作，适用于工业大生产。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种吉非替尼片剂及其制备方法。

背景技术

吉非替尼，英文名gefitinib，商品名为易瑞沙，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，结构如下式所示：

吉非替尼是一种弱碱性化合物，随着pH升高，溶解度在pH4至pH6之间急剧下降，在高于pH7下则几乎不能溶解。按照生物药剂分类系统，吉非替尼属于BCS分类II型，即低溶解高渗透性药物。由于吉非替尼在pH5以上时难溶于水，给吉非替尼的制剂研究带来了很大困难。

CN1638805公开了一种含有水溶性纤维素衍生物的IRESSA药物制剂，该专利通过加入水溶性纤维素醚或酯来改善吉非替尼在肠道中的溶解度，但是该方法制备的片剂无法崩成细小颗粒，溶出不完全，且实施例中用乳糖单水合物做填充剂，对于肠道乳糖酶缺乏的亚洲人群，表现为乳糖不耐受，可能出现腹腔痉挛、腹泻、腹胀和肠胃气胀等临床症状。

CN102631347、CN102266300公开了通过加入酸性物质，盐酸、醋酸或柠檬酸等来改善吉非替尼溶解度的方法，但是这些酸具有刺激性气味或腐蚀性，不符合绿色化学的要求，长期使用对仪器设备造成损害。

因此，如何提高吉非替尼的溶出度，且适于工业化是一个函待解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型的吉非替尼片剂及其制备方法，得到的片剂溶出度与市售相一致，工艺简单易操作，适用于工业大生产。

申请人通过对不同的崩解剂进行筛选，发现用交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素做崩解剂得到的吉非替尼素片崩成大块状，无法继续崩解成颗粒，而用交联聚维酮制得的片剂可以缓慢崩成细小颗粒，因此选用交联聚维酮作为崩解剂。

进一步对片剂制备方法进行研究，发现制粒工艺对溶出也有影响，流化床制粒和粉末直压工艺得到的片剂溶出不完全，而令人意外的是，干法制粒得到的片剂溶出时缓慢崩散成大颗粒，能继续崩成细颗粒，因此选用干法制粒，吉非替尼溶出也得到提高。

为解决乳糖不耐受的问题，申请人用预胶化淀粉和微晶纤维素101的混合物做填充剂，并对预胶化淀粉和微晶纤维素101的比例进行调节，发现当预胶化淀粉和微晶纤维素101的重量比为4:3～16:5时，得到的吉非替尼溶出与市售一致，相似因子f2＞70。

本发明提供一种吉非替尼片剂，片剂中含有吉非替尼、填充剂、崩解剂、粘合剂、助溶剂和润滑剂，所述的粘合剂为聚维酮K30，助溶剂为十二烷基硫酸钠，润滑剂为硬脂酸镁，其特征在于，所述的崩解剂为交联聚维酮XL-10。

本发明优选方案，所述的填充剂为预胶化淀粉和微晶纤维素101的混合物。

本发明优选方案，所述预胶化淀粉和微晶纤维素101的重量比为4:3～16:5，优选4:3、13:8、2:1、15:6和16:5。

本发明优选方案，预胶化淀粉和微晶纤维素101的重量比为4:3～2:1。

本发明优选方案，预胶化淀粉和微晶纤维素101的重量比为4:3。

本发明优选方案，预胶化淀粉和微晶纤维素101的重量比为2:1。

本发明优选方案，预胶化淀粉和微晶纤维素101的重量比为13:8。