[发明专利]一种制备恩他卡朋的方法

权利要求书

1.制备(E)-2-氰基-3-(3,4二羟基-5-硝基苯基)-N,N二乙基丙烯酰胺的方法，该方法包含如下步骤：

(1)使3-烷氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛(II)与氰乙酸发生Knoevenagel缩合生成化合物(III)：

(2)化合物(III)与卤化剂进行酰卤化反应生成酰卤化合物(IV)：

(3)化合物(IV)与二乙胺反应生成化合物(V)：

(4)化合物(V)经脱烷基试剂反应生成恩他卡朋(I)：

其中R为C1～C4烷基；以及X为Cl；

其中在步骤(1)中，化合物(II)与氰乙酸的缩合反在催化剂有机碱(B1)的作用下在有机溶剂中于升高的温度下进行的；其中所述有机碱(B1)为哌啶或哌啶乙酸盐；所述有机溶剂为乙醇；

其中在步骤(2)中所用的卤化试剂为草酰氯、氯化亚砜、三氯化磷或三光气；

其中在步骤(3)中，由化合物(IV)制备化合物(V)的反应是在溶剂中进行的，所述溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿；化合物(IV)与过量的二乙胺反应制备化合物(V)，所述二乙胺的用量为化合物(IV)的4～8摩尔当量；

其中在步骤(4)中，化合物(V)在有机碱(B2)的作用下在溶剂中，使用脱烷基试剂，并用酸(A)进行酸化，由此制得恩他卡朋(I)；所述脱烷基试剂为三氯化铝；所述有机碱(B2)为吡啶。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤(2)的反应在溶剂中进行，所述溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、或者这两种溶剂的混合物。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其中在步骤(4)中，所述溶剂为正戊烷、环戊烷、正己烷、环己烷、甲基环己烷、正庚烷、环庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、丙酮、丁酮、甲基丁基酮、甲基异丁酮、四氢呋喃、异丙醚、叔丁基甲基醚、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈或其组合；所述酸(A)为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、酒石酸、或柠檬酸。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其中所述溶剂为乙酸乙酯或氯仿；所述酸(A)为盐酸。