[发明专利]一种制备恩他卡朋的方法

说明书

本发明涉及一种制备恩他卡朋的方法，其包括以下步骤：3‑烷氧基‑4‑羟基苯甲醛与氰乙酸缩合生成中间体2‑氰基‑丙烯酸(III)，化合物(III)与卤化剂反应生成酰卤(IV)后，与二乙胺反应生成恩他卡朋烷基醚的盐(V)，盐(V)在适当溶剂中酸解脱甲基生成恩他卡朋(I)。该方法操作方便、反应条件温和、收率高、适合大规模工业生产。

技术领域

本发明涉及恩他卡朋的制备方法。

背景技术

恩他卡朋由瑞典的Orion Pharma公司研发成功，为高选择性强效儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂，很少穿透血-脑脊液屏障，主要在肠道起作用。恩他卡朋作为帕金森病的治疗药物多巴类的辅助用药，用于治疗以上药物不能控制的帕金森病及剂末现象(症状波动)，其可以单独用药，也可与其他药物联用。

恩他卡朋的化学名称为(E)-2-氰基-3-(3,4二羟基-5-硝基苯基)-N,N二乙基丙烯酰胺，结构式如下所示：

文献关于恩他卡朋的合成路线已有多种，这些合成路线的关键步骤大多涉及N,N-二乙基氰基乙酰胺与芳香醛的Knoevenagel缩合反应。G.Srikanth等人在文献SynthCommun 2012,42(9):1359中报道了一个恩他卡朋的合成路线，其中使用氰乙酸与3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛进行Knoevenagel缩合，制得关键中间体(E)-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酸(VI)，该化合物(VI)在氯化亚砜中回流反应生成丙烯酰氯(VII)，然后与二乙胺反应生成目标物恩他卡朋(I)：

据此文献报道，该路线的第一步骤收率为58.6％，第二、三步反应合计收率为65.5％，总收率38.38％。此外，该文献没有明确地给出各中间体以及产品恩他卡朋的纯度数据。本发明人的验证性实验结果表明，中间体氰基丙烯酸(VI)的收率低，纯度差，分离纯化难度极大；该路线的酰氯化步骤中副反应严重，终产物恩他卡朋的纯度和收率都难以达到满意效果，无法制得适合药用的恩他卡朋产品，限制了以工业规模制备恩他卡朋。

发明内容

本发明的目的是克服上述现有技术的缺陷，提供一种制备恩他卡朋(I)的方法，该方法具有以下优点：操作简便，中间体纯度和收率较高，最终以高收率及高纯度得到恩他卡朋(I)，适合工业化生产。

根据本发明的一个方面，其提供一种制备恩他卡朋(I)的方法，其包括如下步骤：

(1)使3-烷氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛(II)与氰乙酸发生Knoevenagel缩合生成化合物(III)，

(2)化合物(III)与卤化剂进行酰卤化反应生成酰卤化合物(IV)，

(3)化合物(IV)与二乙胺反应生成化合物(V)；以及

(4)化合物(V)脱除烷基生成恩他卡朋(I)；

其中R为C1～C6直链、支链或环状；优选为C1～C4烷基；更优选为甲基或乙基；以及

X为卤素，优选为Cl或Br。

根据本发明的另一个方面，其提供式(V)的化合物：

其中R为C1～C6直链、支链或环状烷基；优选为C1～C4烷基；更优选为甲基或乙基。

具体实施方式