[发明专利]一种pH响应性动态壳交联聚合物纳米粒子及其制备方法

权利要求书

1.一种pH响应性动态壳交联聚合物纳米粒子的制备方法，其特征在于，利用两种嵌段型大分子可逆-加成断裂链转移(Macro-RAFT)试剂同时调介下的分散聚合， 通过聚合诱导自组装方法制备核-壳-冠型聚合物纳米粒子，包括以下步骤：

(1)亲水性聚合物的合成

以三硫代碳酸酯为小分子可逆-加成断裂链转移(RAFT)试剂，偶氮二异丁腈(AIBN)为引发剂，通过亲水性单体在有机溶剂中的溶液RAFT聚合，合成分子量可控末端含有三硫代碳酸酯基团的亲水性聚合物；

(2)亲水性聚合物-b-聚(3-丙烯酰胺基苯硼酸)的合成

以合成的末端含有三硫代碳酸酯基团的亲水性聚合物为Macro-RAFT试剂，AIBN为引发剂，3-丙烯酰胺基苯硼酸为扩链单体，于有机溶剂中通过溶液RAFT聚合，合成含有三硫代碳酸酯基团的亲水性聚合物-b-聚(3-丙烯酰胺基苯硼酸)嵌段共聚物；

(3)亲水性聚合物-b-聚(2,2-二甲基-5-乙基-1,3-二氧六环)丙烯酸甲酯的合成

以合成的末端含有三硫代碳酸酯基团的亲水性聚合物为Macro-RAFT试剂，AIBN为引发剂，(2,2-二甲基-5-乙基-1,3二氧六环)丙烯酸甲酯单体为扩链单体，于有机溶剂中通过溶液RAFT聚合， 合成含有三硫代碳酸酯基团的亲水性聚合物-b-聚(2,2-二甲基-5-乙基-1,3-二氧六环)丙 烯酸甲酯嵌段共聚物；

(4)分散聚合合成多组分“核-壳-冠”聚合物纳米粒子

以上述方法合成的含有三硫代碳酸酯基团的亲水性聚合物-b-聚(3-丙烯酰胺基苯硼酸)嵌段共聚物和含有三硫代碳酸酯基团的亲水性聚合物-b-聚(2,2-二甲基-5-乙基-1,3-二氧六环)丙烯酸甲酯嵌段共聚物为Macro-RAFT试剂，AIBN为引发剂，选取醇或醇水混合物为分散溶剂， 通过两种Macro-RAFT试剂共同调介下的疏水单体分散RAFT聚合，合成亲水性聚合物-b-聚(3-丙烯酰胺基苯硼酸)-b-疏水性聚合物/亲水性聚合物-b-聚(2,2-二甲基-5-乙基-1,3-二氧六环)丙烯酸甲酯-b-疏水性聚合物多组分三嵌段共聚物混合物，由于溶解性的差别，聚合诱导三嵌段共聚物混合物发生原位自组装并形成多组分“核-壳-冠”聚合物纳米粒子；

(5)动态壳交联“核-壳-冠”聚合物纳米粒子的制备

所述的多组分“核-壳-冠”聚合物纳米粒子中，核”由疏水性聚合物链段组成，“壳”层聚合物侧基中同时含有聚苯硼酸和聚缩酮链段，“冠”层为亲水性聚合物链段，壳层聚缩酮链段中的缩酮基团在酸性条件下能够发生水解形成双羟基基团，双羟基基团与苯硼酸基团在pH调控下能够形成可逆化学键，因而制备出动态壳交联“核-壳-冠”聚合物纳米粒子，其具有核-壳-冠结构，如下图所示：

其中，“核”由疏水性聚合物链段组成，“壳”层聚合物侧基中同时含有聚苯硼酸和聚缩酮链段，“冠”层为亲水性聚合物链段。

2.根据权利要求1所述pH响应性动态壳交联聚合物纳米粒子的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的三硫代碳酸酯是S-正 十二烷基-S’-(2-甲基-2-丙酸基)三硫代碳酸酯、S-乙烷基-S'-(2,2-二甲基-2-丙酸基)三 硫代碳酸酯、S,S’-双(2-甲基-2-丙酸基)三硫代碳酸酯中一种或者两种；所述亲水性单体 是丙烯酸、N,N-二甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸缩水甘油酯 中一种或者两种；步骤(1)，(2)，(3)中所述的有机溶剂是甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰 胺、正己烷或二氧六烷中一种或者两种。

3.根据权利要求1所述pH响应性动态壳交联聚合物纳米粒子的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述疏水性单体是苯乙烯、 甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯中一种或者两种；步骤(4)中所述的 醇或醇水混合物是甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或者是醇和水的混合溶剂；所述醇水混合物的醇水比大于70: 30。

4.如权利要求1所述一种pH响应性动态壳交联聚合物纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述方法制备pH响应性动态壳交联聚合物纳米粒子的能够高效地包裹各种难溶性药物，适用于抗癌药物的体内传输、基因载体的生物医药领域。