[发明专利]一种pH响应性动态壳交联聚合物纳米粒子及其制备方法

说明书

本发明公开了一种pH响应性动态壳交联聚合物纳米粒子及其制备方法，属功能高分子材料领域。本发明利用两种嵌段型大分子可逆‑加成断裂链转移试剂同时调介下的分散聚合，通过聚合诱导自组装方法制备核‑壳‑冠型聚合物纳米粒子。该纳米粒子壳层化学结构中含有苯硼酸和缩酮基团，二者在pH调控下可发生可逆化学反应，从而制备出pH响应性动态壳交联聚合物纳米粒子。本方法具有简单方便、环境友好，所制备的纳米粒子浓度高、尺寸均一等特点。纳米粒子相比于聚合物胶束有较好的稳定性，且利用聚合物分子链间基团的可逆化学键实现纳米粒子壳层动态交联，制备方法可行性强、操作简便、产品可重复利用。本发明的产品能够高效地包裹各种难溶性药物，适用于抗癌药物的体内传输、基因载体等生物医药领域。

技术领域

本发明属于化工及新材料技术领域，具体涉及一种pH响应性动态壳交联聚合物纳米粒子及其制备方法。

背景技术

具有环境响应性的智能聚合物纳米粒子，由于在生物医药领域如医学诊断、生物影像和药物传递等方面得到广泛的应用，引起人们极大的研究兴趣。通常，环境响应性的智能聚合物纳米粒子是在具有温度或pH响应性嵌段共聚物胶束的基础上制备的。然而，聚合物胶束稳定性较差，而且常见的刺激响应性嵌段共聚物在结构和响应性等方面也具有局限性，这在很大程度上限制了这种聚合物纳米粒子的实际应用。最近，基于动态共价键构筑剌激响应性纳米粒子作为一种有效的方法引起人们的关注。通过在聚合物纳米粒子的壳层聚合物链上或链之间引入动态共价键可以得到一系列具有环境响应性和适应性的聚合物材料，而且交联键的引入可以显著提高聚合物胶束的稳定性。

动态共价键也可称之为可逆化学键，这种化学键在外部环境的刺激下可发生形成与断裂动态变化。将动态共价键的可逆性质应用于聚合物材料的设计可以保留动态化学键的可逆性，而且相比于非共价键形成的超分子化合物，动态共价键具有更好的化学稳定性。基于这一思想，各种化学组成中含有热响应性的烷氧基胺键、狄尔斯-阿尔德键、酰腙键、硼酸酯键以及二硫键的智能型聚合物纳米粒子被成功制备。中国专利CN201210199661.2报道了一种温度和pH敏感性的壳交联聚合物胶束的制备方法，通过可逆-加成断裂链转移聚合法合成一种具有温度和pH敏感性的两嵌段共聚物，再利用小分子二醛或二酸对自组装形成的聚合物胶束的壳层结构进行部分交联而成。利用小分子交联剂对胶束壳层结构进行部分交联，在保证聚合物胶束稳定的前提下。制备方法具有可行性强、操作简便、可使胶束重复利用等特点。McCormick等人利用pH调控下的氨基与醛基形成亚胺可逆化学键制备了动态壳交联聚合物纳米胶束[Macromolecules, 2011, 44, 1327]。Sumerlin等人通过两步RAFT聚合合成了聚(3-丙烯酰胺基苯硼酸)-b-聚(N-异丙基丙烯酰胺)嵌段共聚物，并利用该嵌段共聚物自组装制备了pH、热、糖三重响应性的聚合物纳米粒子[Chemical Communications, 2008, 21, 2477]。随后，该研究小组制备了另一种聚(N,N-二甲基丙烯酰胺)-b-聚(丙烯酰胺基苯硼酸)嵌段共聚物胶束，利用二醇或三醇对苯硼酸链段的交联反应制备了含有可逆硼酸酯键的星形聚合物纳米粒子[Journal of the American Chemical Society, 2011, 133, 19832]。Wooley等人合成了一种具有苯硼酸基和氨基双官能团的聚(3-丙烯酰胺基苯硼酸)-b-聚(乙二胺丙烯酰胺)，并组装形成动态交联的核壳结构聚合物纳米粒子[Polymer Chemistry, 2012, 3, 3146]。然而，上面提到的专利或文献中聚合物纳米粒子的制备均是首先合成嵌段共聚物，然后利用嵌段共聚物在选择性溶剂中自组装形成聚合物纳米粒子。众所周知，嵌段共聚物在选择性溶剂中的组装只在聚合物浓度较稀(小于1%)的条件下发生，这导致制备壳交联聚合物胶束产量低下。