[发明专利]奥贝胆酸衍生物及奥贝胆酸的制备方法

说明书

本发明提供了一种奥贝胆酸衍生物及制备奥贝胆酸的方法。其中以式III化合物经构型翻转、羰基还原以及最后酰胺水解得到奥贝胆酸，该路线操作简易、后处理方便、各步中间体收率和纯度高。

技术领域

本发明涉及药物的合成领域，具体的涉及一种奥贝胆酸衍生物及类法尼醇X受体(FXR)奥贝胆酸的制备方法。

背景技术

奥贝胆酸(obeticholic acid)由Intercept Pharmaceuticals公司研发，用于治疗门静脉血压过高和肝脏疾病。该公司的亚洲许可人日本住友医药研究该药物用于治疗PBC，以及NASH。2016年奥贝胆酸PBC适应症在美国上市，2011年开始NASH的II/III期临床试验。在美国、欧洲该药物均获得PBC适应症的孤儿药审批。化学名为6α-乙基-3α,7α-二羟基-5β-胆烷酸，其结构如下：

Intercept Pharmaceuticals公司在专利WO02072598公开了用溴乙烷制备奥贝胆酸的制备方法，但摩尔收率只有3.5％，且使用致癌性试剂六亚甲基磷酸酰胺。

之后原研公司在CN101203526专利公开了另外一条奥贝胆酸制备方法，由3α-羟基-7-氧代胆酸为原料经过甲酯化，硅基保护，乙醛缩合及双键还原，再进行构型翻转转位，最后进行7位羰基还原得到奥贝胆酸。此路线中，构型翻转时收率过低，由于在翻转后产物为游离的羧酸在后处理纯化困难，带入过多的杂质影响终产物。

对此正大天晴对上述工艺路线进行优化，在CN105669811 A中报道，对3-羟基进行保护，且在在构型翻转时对羧基进行了保护，形成普通的羧酸酯或者形成酰胺，以便在中间步骤能更好的纯化。但是普通的羧酸酯由于在双键还原及构型翻转过程中容易导致水解，起不到羧基保护作用，因此在反应过程中必然难避免水解，所以水解后也采用重新酯化的方法形成原有的酯，如采用碱进行构型翻转时一般采用甲醇为溶剂水解部分羧基在此条件下重新生成甲酯，该方案大大增加了工业操作难度，试用范围也不广；同时也公开了羧基成为直链烷基酰胺方案，该方案可以避免在构型翻转步骤中水解，保持原有酰胺结构以便纯化，但是文中公开的实施例以及我们进行相应烷基酰胺实验过程中发现，其反应收率较低且后处理较为复杂。

发明内容

为了解决现有技术中存在的纯化难、收率不高、后处理难的技术问题，本发明提供一条适合工业化生产的奥贝胆酸制备方法及其关键中间体，具体发明内容如下：

第一方面本发明在于提供一种如式III所示的7-酮-6β-乙基胆烷酸衍生物；

其中，R₃为氢或者羟基保护基，其中所述的羟基保护基选自苯甲酰基，乙酰基，三甲基硅基，三苯基硅基，叔丁基二苯基硅基，甲基，乙基，甲氧基甲基，苄基，对甲氧基苄基，烯丙基或四氢呋喃基；优选自四氢呋喃基，甲氧基甲基或乙酰基。