[发明专利]具有抗肿瘤作用的化合物BA-X及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一类具有结构通式1的化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明化合物具有明显抑制肿瘤细胞系(HepG‑2、HT‑29、Hela、BGC‑823、A549)生长的活性，但对犬肾上皮细胞(MDCK)系毒性较小。其中，化合物BH‑26的对人结肠癌细胞系HT‑29、人宫颈癌细胞系Hela以及人胃癌细胞系BGC823抗增殖活性优于阳性药顺铂；但对犬正常肾上皮细胞MDCK的细胞毒性明显低于阳性药顺铂。

技术领域

本发明涉及一种化合物及其制备方法和应用，具体一种具有抗肿瘤活性的化合物及其制备方法和应用，属于药物化学领域。

背景技术

肿瘤目前仍是威胁人类生命健康的重大疾病之一，目前尚没有有效的手段，化疗仍是目前临床治疗恶性肿瘤主要手段，但这类药物缺乏选择性，在杀伤癌细胞的同时也会杀死正常细胞，因此该类药物会引起严重的毒副作用，例如：肾毒性、肝毒性、神经毒性等等。因此寻找对于获得高效、低毒、选择性强的抗癌药物意义重大。

课题组前期借鉴中药配伍原则和药物化学拼合原理，辅以计算机辅助药物设计方法，以中药中三萜类抗肿瘤成分如齐墩果酸、白桦脂酸、甘草次酸、等为原料，设计并合成100多个全新三萜类抗肿瘤衍生物。通过综合初步药效学评价发现三萜类化合物及其衍生物对多种肿瘤细胞系(Bel-7402、HepG2、HT-29和Hela等)均具有较强的抗肿瘤作用，并通过综合初步药效学、毒理学、药代动力学评价，获得结构新颖、药效选择性高和低毒性先导化合物TBA，体外抗肿瘤效果与抗癌阳性药(顺铂、阿霉素)相当。同时研究表明在药物分子中引入氨基酸或者寡肽可增加药物的选择性和溶解性。

本发明以TBA为原料，运用药物化学的相关合成方法在TBA中引入氨基酸和寡肽片段合成了本发明化合物(27种TBA氨基酸、寡肽衍生物)；对该类化合物的活性评价主要围绕抗肿瘤(尤其肝癌)方面展开，分别测试了类似物对5种癌症细胞系(Hela、BGC-823、HepG2、A549、HT-29)和正常细胞系(MDCK)的细胞毒活性。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种具有结构通式1的化合物及其制备方法。

本发明的目的之二是提供通式化合物1在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的目的之三是提供一种具有抗肿瘤作用的药物组合物。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

具有通式1结构的化合物或其药学上可接受的盐，

进一步，本发明化合物编号及结构式如下：

进一步，所述化合物可加入制剂领域常规辅料制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、口服液、注射剂等常规剂型。

本发明所述化合物的制备方法包括如下步骤：

本发明化合物按如下方法制备：

化合物BH-01的制备方法：将白桦脂酸溶于有机溶剂，与氯代川芎嗪在碱性条件下生成BH-01；

化合物BH-02的制备方法：将BH-01溶于有机溶剂，与Boc-L-甘氨酸在缩合剂、催化剂和脱保护剂作用下生成BH-02；

化合物BH-03的制备方法：将BH-01溶于有机溶剂，与Cbz-L-苯丙氨酸在缩合剂、催化剂和脱保护剂作用下生成BH-03；