[发明专利]用于分析癌症相关的遗传变异的系统

说明书

本申请提供用于分析个体的生物样品中染色体区中癌症相关的遗传变异的计算机系统、装置和计算机程序产品，其涉及(a)接收对来自所述生物样品的所述无细胞核酸分子进行测序得到的序列；(b)将至少一部分所述序列与参照基因组比对；(c)基于(i)与作为第一染色体的一部分的第一染色体区比对的第一量的所述序列和(ii)与一个或多个第二染色体区比对的第二量的所述序列，确定参数；以及(d)利用所述参数来确定所述第一染色体区是否包含癌症相关的遗传变异。

优先权声明

本申请要求2007年7月23日提交的题目为“DETERMINING A NUCLEIC ACIDSEQUENCE IMBALANCE(确定核酸序列失衡)”的美国临时申请第60/951438号(AttorneyDocket No.016285-005200US)的优先权，并且是其正式申请，在此将该临时申请的全部内容通过引用并入并用于各种目的。

相关申请的交叉引用

本申请还涉及同时提交的题目为“DETERMINING A NUCLEIC ACID SEQUENCEIMBALANCE(确定核酸序列失衡)”的正式申请(Attorney Docket No.016285-005210US)，在此将该申请内的全部内容通过引用并入并用于各种目的。

发明领域

本发明一般涉及通过确定不同核酸序列间的失衡来诊断检测胎儿染色体非整倍性，更具体而言，涉及经由检测母体样品(如血液)来确定21三体性(trisomy 21)(唐氏综合征)和其他染色体非整倍性。

发明背景

胎儿染色体非整倍性是由异常剂量的染色体或染色体区的存在导致的。异常剂量可以是异常地高，如在21三体性中存在额外的21号染色体或染色体区；或异常地低，如在特纳综合征中缺乏X染色体的拷贝。

胎儿染色体非整倍性如21三体性的常规产前诊断方法涉及，通过侵入性方法如羊膜穿刺或绒毛膜绒毛取样对胎儿的材料进行取样，但这造成胎儿流失(fetal loss)的有限风险。无创方法，如通过超声波扫描术或生物化学标记物的筛查，已用于在确定的侵入性诊断方法前，将孕妇进行风险分级。然而，这些筛查方法通常测量与染色体非整倍性如21三体性有关的副现象，而不是核心染色体异常，因此诊断的准确性未达最佳标准，且具有诸如受孕龄(gestational age)过度影响等的其他缺点。

1997年，在母体血浆中发现了循环的无细胞胎儿DNA，这为无创产前诊断提供了新的可能性(Lo,YMD and Chiu,RWK 2007Nat Rev Genet 8,71-77)。尽管这种方法易于应用于伴性病症(Costa,JM et al.2002N Engl J Med 346,1502)和某些单基因病症(Lo,YMDet al.1998N Engl J Med 339,1734-1738)的产前诊断，但是，该方法的产前检测胎儿染色体非整倍性的应用依然代表相当大的挑战(Lo,YMD and Chiu,RWK 2007,同上)。首先，胎儿核酸和母体来源的高背景核酸共存于母体血浆中，而母体来源的高背景核酸经常干扰胎儿核酸的分析(Lo,YMD et al.1998Am J Hum Genet 62,768-775)。其次，胎儿核酸主要以无细胞的形式在母体血浆中循环，这使得难以获得胎儿基因组的基因或染色体的剂量信息。

近年来，已取得了克服这些挑战的显著发展(Benachi,ACosta,JM 2007Lancet369,440-442)。一种方法是，检测母体血浆中的胎儿特异性核酸，因而克服了母体背景干扰的问题(Lo,YMD and Chiu,RWK 2007,同上)。21号染色体的剂量由胎盘来源的DNA/RNA分子中多态性等位基因的比值来推断。然而，当样品中含有较低量的靶核酸时，这种方法的准确性较低，并且仅可适用于对靶多态性是杂合的胎儿，如果使用一种多态性，则该靶核酸仅是群体的一个亚群。