[发明专利]芦竹碱衍生物及其药物组合物和其在制药中的应用

说明书

本发明属于药物技术领域，具体涉及芦竹碱衍生物(1‑2)，其药物组合物和其制备方法，以及该类衍生物或药物组合物作为褪黑素、5‑羟色胺受体激动剂的应用，以及其在制备抗精神疾病药物中的应用，特别是在制备治疗或改善与褪黑素和5‑羟色胺受体相关的中枢神经系统疾病的药物中的应用。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体地，涉及芦竹碱衍生物1-2及其药物组合物，它们的制备方法及其在制备治疗与褪黑素和5-羟色胺受体的中枢神经系统疾病的药物中的应用。

背景技术

褪黑素(Melatonin)受体是松果体分泌的一种神经内分泌激素，由下丘脑交叉上核控制，可以调节昼夜节律，这种节律性波动表现为夜间达到高峰而白昼降至谷值。McCord和Allan于1917年发现牛松果体可以调节环境中Rana pipien蝌蚪皮肤的变化，并确定了褪黑素的结构为N-乙酰基-5-甲氧基色胺。按照褪黑激素功能和药理特性，褪黑素分为MT₁，MT₂和MT₃三种亚型，这些受体被视为潜在的药物活性靶标。其中MT₃受体亲和位点主要位于具有排毒属性的、人类同源染色体仓鼠的醌还原酶(QR₂)上。哺乳动物中存在的褪黑素受体亚型MT₁和MT₂已经被克隆，两个受体亚型同属于 G-偶联蛋白受体家族，分享一些特定的氨基酸序列，在氨基酸水平显示60％的同源性和独特的药理活性。目前，常见的褪黑素受体激动剂：他司美琼(Tasimelteon,VEC-162)、雷美替胺(Ramelteon, TAK-375)、β-甲基-6-氯褪黑素(LY-156735,TIK-301)，阿戈美拉汀 (Agomelatine)等；常见的褪黑素受体拮抗剂：N-乙酰-2-苄基色胺(Luzindole)，4-Phenyl-2-propionamidotetralin(4-P-PDOT)等，

随着人们对天然产物研究的深入，越来越多的天然小分子引起药物化学家的兴趣。天然小分子芦竹碱(N,N-二甲基胺甲基吲哚)最初由Orekhov和Norkina从亚洲禾本科(Gramineae)芦竹属植物芦竹(Arundo Donax L.)中分离得到，具有与褪黑素受体相似的化学结构和广泛的生物活性：包括收缩血管，抗氧化，神经递质5-HT_2A受体的拮抗剂等作用。芦竹碱可以抑制CVB3宿主细胞病变效应(CPE)，通过抑制早期CVB3病毒在宿主细胞的复制，作为一种抗 CVB3病毒药物[CN 105748474]。芦竹碱或者医药上可接受的盐作为活性成分对人体具有很好的皮肤美白、抗起皱或皮肤保湿效果 [KR 2016020240]。

目前，本发明提供的芦竹碱衍生物(1-2)作为褪黑素和5-羟色胺受体激动剂并用于抗精神疾病有效成分的药物未见报道，其衍生物或其药物组合物作为褪黑素和5-羟色胺受体激动剂在制备或治疗抗精神疾病药物中未见报道。

发明内容

本发明旨在提供一种新的具有药用价值的芦竹碱衍生物(1-2)，其中含有芦竹碱衍生物(1-2)药用载体或赋形剂的药物组合物，其制备方法，以及该化合物或其药物组合物在制备抗精神疾病的药物中的应用。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

如下结构式(1)和(2)所示的芦竹碱衍生物1-2，

本发明同时提供了一种药物组合物，含有所述的芦竹碱衍生物 1-2及可药用载体或赋形剂。

本发明还提供了制备所述的芦竹碱衍生物1-2的方法，芦竹碱与 N-叔丁氧羰基高哌嗪，或者2当量的芦竹碱与2-氨基乙基哌嗪，于无水甲苯中反应，110℃回流至反应结束，减压回收溶剂得粗品，硅胶柱层析纯化(二乙胺/甲醇/氯仿,v/v/v,分别为2/4/94和3/5/92)制备得到目标化合物1-2。