[发明专利]一种氘代芳香类有机化合物的制备方法

说明书

本发明提供了一种氘代芳香化合物的制备方法。本发明先将卤代芳香化合物和碱金属盐MA一起溶于氘代溶剂或氘代溶剂与常规溶剂的混合溶剂中，然后滴加有机硅试剂，在–40℃到150℃下搅拌反应，反应后分离提纯，即得到氘代芳香化合物；该方法不需要过渡金属或者金属锡试剂的参与，可以高效、经济、绿色的制备氘代芳香化合物，所制备的氘代产物中氘代率大于95%。该方法条件温和，底物普适性好，产率高，所制备的氘代化合物广泛地应用在药物化学和有机化学领域。

技术领域

本发明涉及一种氘代芳香类有机化合物的制备方法，属于有机合成领域。

背景技术

氘代化合物由于其在质谱(MS)、核磁共振谱(²H NMR)和电子自旋共振谱(ESR)中显示出独特的信号，而广泛地应用于反应中间体标记、生物代谢分析、天然产物生源合成验证、农药残余检测和污染源跟踪等方面[a)Pieniaszek,H.J.；Mayersohn,M.；Adams,M.P.；Reinhart,R.J.；Barrett,J.S.J.Clin.Pharmacol.1999,39,817.b)Yen,K.C.；Stone,J.A.；Carides,A.D.；Rolan,P.；Woolf,E.；Ju,W.D.J.Pharm.Sci.1999,88,568.c)Gani,D.；Young,D.W.J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1983,576.d)Gani,D.；Hitchcock,P.B.；Young,D.W.J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1983,898.]。尤其是在仿制药研发中，所有的仿制药物都需要用氘代的化合物来做一致性评价。此外，由于C–D键和C–H键键能的差异，常常用于研究有机反应中的动力学同位素效应(KIE)，为反应机理的预测提供信息。[Wiberg,K.B.Chem.Rev.1955,55,713.]这种键能的差异性也应用在药物化学之中，科学家发现将药物分子中特定的氢替换成氘后，有可能延缓药物代谢而延长半衰期。最近，氘代药物(heavydrugs)也逐渐成为研究的热点，如2015年FDA就批准了deutetrabenazine(SD-809)在治疗迟发性运动障碍方面的应用。此外，deuterated venlafaxine和其他几个氘代药物也进入临床研究。[a)Elison,C.；Rapoport,H.；Laursen,R.；Elliott,H.W.Science 1961,134,1078.b)Shao,L.；Abolin,C.；Hewitt,M.C.；Koch,P.；Varney,M.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,691.c)Sharma,R.；Strelevitz,T.J.；Gao,H.；Clark,A.J.；Schildknegt,K.；Obach,R.S.；Ripp,S.L.；Spracklin,D.K.；Tremaine,L.M.；Vaz,A.D.N.Drug Metabolism and Disposition 2012,40,625.d)Gant,T.G.J.Med.Chem.2014,57,3595.e)Gant,T.G.；Sarshar,S.Methods of Reduction of InterpatientVariability.US 2010/0076087 A1,2010.f)Thomas,G.G.；Sarshar,S.；Hyung,S.W.WO2008/140859A1,2008.g)Braman,V.；Graham,P.；Cheng,C.；Turnquist,D.；Harnett,M.；Sabounjian,L.；Shipley,J.Clin.Pharmacol.Drug Dev.2013,2,53.h)Schneider,F.；Hillgenberg,M.；Koytchev,R.；Alken,R.-G.Arzneim.Forsch.Drug.Res.2006,56,295.]