[发明专利]一种间三氟甲基苯基丙醇的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种间三氟甲基苯基丙醇的制备方法，属于医药化工技术领域。

背景技术

间三氟甲基苯基丙醇是药物西那卡塞的中间体，西那卡塞是被称为拟钙剂的新一类化合物中第一个药物，能够激活甲状旁腺中的钙受体，从而降低甲状旁腺素的分泌。西那卡塞的结构式为A，它由两个片段组合而成，一部分为R-1-萘基乙胺，另一部分为间三氟甲基苯基丙基类化合物，合成A有多种方法，代表性路线有四种，如图1所示：

路线1：间三氟甲基苯基丙酸与R-1-萘基乙胺形成酰胺，再还原酰胺键得A(MaceleodsPharma.,WO 2008/117299；Dr.Reddy’s Lab.,WO 2008/58235)；

路线2：间三氟甲基苯基丙醛与R-1-萘基乙胺形成席夫碱，再还原C-N双键得A(Medichem,S.A.,WO 2008/68625；Dipharma,EP2327684)；

路线3：间三氟甲基苯基丙醇与酰氯形成活化酯，再与R-1-萘基乙胺进行取代反应得A(Cipla,WO2010/100429；Teva,WO2008/63645)；

路线4：间三氟甲基肉桂酸与R-1-萘基乙胺形成肉桂酰胺，再还原得到A(Amgen,WO2009/2427)。

而针对于间三氟甲基苯基丙醇的合成，即结构为B，各类文献也多有很多报道，具有代表性的合成方式有三种，如图2所示：

路线5：从间三氟苯基丙酸出发，用BH3/THF还原得到B，(ActelionPharma.,US2009/99228)；用BH3/Me2S还原得到B，(Cipla,WO2010/100429)；用LiAlH4还原得到B，(Dr.Reddy’s Lab.,WO2008/58235)；

路线6：从间三氟甲基苯基丙酸乙酯出发，用NaBH4还原得到B，(Teva,WO2006/125026)；

路线7：从间三氟甲基苯基丙炔醇出发，用Pd/C加氢还原得到B，(Medichem,S.A.,US2010/267988)。

如何通过工业化生产高效、简单获取间三氟甲基苯基丙醇是亟待解决的问题。

发明内容

本发明提供一种间三氟甲基苯基丙醇的制备方法，解决现有技术中间三氟甲基苯基丙醇制备操作复杂、耗用还原剂量大的技术问题。

为了实现本发明的目的，技术方案具体包括如下步骤：

(1)将间三氟甲基苯基丙酸和有机胺加入有机溶剂中，温度控制在-10℃～30℃；

(2)在步骤(1)获得溶液中滴加卤代甲酸酯，温度控制在-10℃～-5℃，卤代甲酸酯滴加时间为15min～20min，反应时间为30min，过滤去除有机胺盐酸盐，获得活化混合酸酐溶液；

(3)在步骤(2)获得的混合酸酐溶液中滴加碱金属硼化物的还原剂溶液，温度控制在0℃～5℃，碱金属硼化物的还原剂溶液滴加时间为1.5h～2h，还原反应时间为1h，还原反应结束后，减压浓缩，加二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用1当量浓度的NaOH溶液洗涤两次，饱和食盐水洗两次，有机相用无水硫酸钠干燥1h～10h，有机相过滤后浓缩二氯甲烷，浓缩液用2mmHg减压蒸馏获得无色透明液体间三氟甲基苯基丙醇。

本发明中，步骤(1)中所述有机胺为三级脂肪胺、三级芳香胺中一种或多种，所述三级脂肪胺为三乙胺、二异丙基乙胺、苄基二甲基胺、N-甲基吗啡啉中一种或多种，所述三级芳香胺为吡啶、N,N-二甲基-4-胺基吡啶中一种或多种，优选三乙胺和N-甲基吗啡啉，所述间三氟甲基苯基丙酸与所述有机胺的物质的量比例为1.05～1.2倍，优选1.1倍。

本发明中，步骤(1)中所述有机溶剂为卤代烃溶剂、醚类溶剂中一种或多种，所述卤代烃溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中一种或多种，所述醚类溶剂乙醚、异丙醚、二甘醇二甲醚、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中一种或多种，优选2-甲基四氢呋喃、二甘醇二甲醚，特别优选2-甲基四氢呋喃，所述有机溶剂中的反应物浓度为0.2mol/L～0.8mol/L，优选0.5mol/L。

本发明中，步骤(2)中所述卤代甲酸酯为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯中一种或多种，优选氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯，特别优选氯甲酸异丁酯，所述间三氟甲基苯基丙酸与所述卤代甲酸酯的物质的量比例为1.05～1.2倍，优选1.1倍。