[发明专利]一种氟哌噻吨美利曲辛药物组合物及其制备方法

说明书

本发明设计一种抗抑郁药氟哌噻吨美利曲辛的药物组合物及其制备方法。该组合物包括盐酸氟哌噻吨，盐酸美利曲辛，填充剂，粘合剂，润滑剂，稳定剂，采用湿法制粒压片制备。其方法包括制粒，干燥，整粒总混，压片，薄膜包衣等步骤。工艺过程有效解决了两个主药含量差大所导致的溶出及含量均匀性问题，同时保护了活性成分的稳定性，所制备的氟哌噻吨美利曲辛片质量稳定，安全有效性良好。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种氟哌噻吨美利曲辛药物组合物及其制备方法，具体涉及一种含盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛的包衣制剂药物组合物。

背景技术

盐酸氟哌噻吨（flupentixol）属于硫杂蒽类非典型性抗精神病药物，通过阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统多巴胺受体作用，其化学名为：(Z)-4-[3-[2-(三氟甲基)-9H-硫杂蒽-9-亚基]丙基]-1-哌嗪乙醇二盐酸盐，其结构式如下：

盐酸美利曲辛（melitracen）属三环（杂环）类抗抑郁药物，通过抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取，增加突触间隙这两种递质的浓度而起抗抑郁作用，其化学名为：3-[10,10-二甲基-9(10H)-蒽亚基]-N,N-二甲基丙胺盐酸盐。其结构式如下：

由于盐酸氟哌噻吨可能产生椎体外系的副作用，而盐酸美利曲辛具有抗胆碱的副作用，因此将两者联合应用，一方面可以提高突触间隙多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺等神经递质的浓度，产生协同作用，增强其抗抑郁，抗焦虑和兴奋特性；另一方面，盐酸氟哌噻吨可以减弱盐酸美利曲辛抗胆碱作用，盐酸美利曲辛可以对抗盐酸氟哌噻吨可能产生的椎体外系副作用。所以目前将盐酸氟哌噻吨、盐酸美利曲辛二者联用，达到了协同，增效，减毒的作用。

目前已有多篇文献公开了氟哌噻吨美利曲辛复方制剂及其制备方法。

专利申请CN200510043966.4，发明名称为“复方美利曲辛氟哌噻吨胶囊剂”，该技术方案在制备过程中引用有机溶媒来助溶盐酸氟哌噻吨，这样溶出度偏低，且分散均匀性较差，对制剂的药效带来一定的影响，而且可能引入有机杂质。

专利文献CN105663062A公开了一种氟哌噻吨美利曲辛药物组合物及其制备方法。所述的氟哌噻吨美利曲辛组合物中，盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛按如下方法进行混合：在对冲气流粉碎下，将盐酸美利曲辛均匀地分批地加入到盐酸氟哌噻吨中进行混合，再制备颗粒，其缺陷为混合时间较长，混合参数难以控制。

专利文献CN104288153A公开了一种氟哌噻吨美利曲辛药物组合物及其制备方法。其公开使用了等量递增的方法制备该药物组合物，具体地，所述等量递增混合方式如下：取处方量盐酸氟哌噻吨，加入等量的盐酸美利曲辛，过筛、搅拌混合，再取与混合物等量的盐酸美利曲辛继续混合，混合完毕后继续加入与混合物等量的盐酸美利曲辛再混合，直至将全部处方量的盐酸美利曲辛与盐酸氟哌噻吨混合完毕。该方法同样存在混合时间过长，生产过程中混合参数难以控制的问题。

上述现有技术中均采用普通湿法制粒压片制备氟哌噻吨美利曲辛片剂。研究显示，盐酸氟哌噻吨、盐酸美利曲辛在湿法制粒压片工艺的湿热条件下稳定性降低，降解杂质有增加趋势，进而会增加安全性风险。目前氟哌噻唑美利曲辛片的常见不良反应为：头晕、震颤、烦躁、睡眠障碍、调节障碍和胃肠反应等，并随着剂量的增加逐渐加重。进一步研究证实，上述不良反应的产生，与相关杂质的含量有一定相关性。

因此，如何选择适合的赋形剂和制备工艺对于提高氟哌噻吨和美利曲辛的均匀度和稳定性，降低制剂过程中相关杂质的含量，成为当前有待解决的重要技术问题。

发明内容

基于现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种稳定的氟哌噻吨美利曲辛药物组合物，特别是一种稳定的氟哌噻吨美利曲辛包衣片剂药物组合物。