[发明专利]七元环小檗碱类似物及其药物组合物在制备治疗多发性骨髓瘤的药物中的应用

说明书

本发明公开了一种七元环小檗碱类似物及其药物组合物在制备治疗血液肿瘤的药物中的应用，七元环小檗碱类似物具有如下通式(I)对小檗碱的结构改进后获得的如通式(I)所示的七元环小檗碱类似物对血液肿瘤细胞具有良好的抑制作用，可用于制备治疗血液肿瘤的药物。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，尤其是涉及一种七元环小檗碱类似物及其药物组合物在制备治疗血液肿瘤的药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤作为全球较大的公共卫生问题之一，极大地危害人类的健康，并将成为新世纪人类的第一杀手。恶性肿瘤已不再只是发达工业国家的严重疾病，发展中国家面临着更大的疾病负担。恶性肿瘤包括实体瘤(如肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌等)和血液肿瘤(如骨髓瘤、淋巴瘤等)，两者疾病的发生发展和治疗方式有着较为显著的不同，其中骨髓瘤和淋巴瘤是较常见的两种血液系统肿瘤。

其中，多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，是血液系统第二位常见的恶性肿瘤，约占血液系统恶性肿瘤的 10％，多发于中老年人群，目前仍无法治愈，其中位生存时间为5～6年。传统治疗多发性骨髓瘤的主要方法是化疗和造血干细胞移植，其临床疗效很难维持。近10年来，随着新型药物如蛋白酶体抑制剂硼替佐米、免疫调节剂沙利度胺及来那度胺等的出现，多发性骨髓瘤患者的完全缓解率及总体生存率明显提高。但同时仍存在以下不足：首先，以上这些药物在复发、难治患者中的单药有效率仅为25％～50％；其次，尽管无疾病生存时间得到延长，但多数患者终将复发，且出现显著的药物抵抗；第三，神经炎等某些严重的副作用限制了药物的应用。因而，研发、检验新的治疗药物仍然是目前多发性骨髓瘤治疗所需面临的重要难题。而淋巴瘤是血液系统最常见的恶性肿瘤之一，在我国常见恶性肿瘤中占第8位，并且近年来它的发病率仍在逐渐增加。新的化疗方案、单克隆抗体、细胞免疫治疗等治疗方式已经显著改善了淋巴瘤患者的生存。特别是利妥昔单抗的出现，淋巴瘤的治疗有了突破性的进展，尤其是对CD20阳性的B细胞淋巴瘤，有效率更高，缓解时间更长，显著改善预后。但是，淋巴瘤患者出现复发或耐药的比例仍然很高。因此仍需进一步研发新药，以提高淋巴瘤的治疗效果与治愈率。

虽然化学药物治疗作为治疗肿瘤的重要手段之一，在近三十年已经有了巨大的发展和进步，得到了一大批具有不同作用机制的临床抗肿瘤药物。但是抗肿瘤药也存在许多不良反应，比如脱发，呕吐，快速产生耐药性等等，这些都导致化学药物无法达到预期的治疗效果。因此，新的抗肿瘤药物的研究与开发是目前药学领域的热点和难点问题之一。

发明内容

发明人在研究中意外发现，对小檗碱的结构改进后获得的如通式(I)所示的七元环小檗碱类似物对血液肿瘤细胞具有良好的抑制作用，在进行规范、科学、严谨的试验与药理学实验后，提供一种七元环小檗碱类似物及其药物组合物在制备治疗血液肿瘤的药物中的应用。

一种七元环小檗碱类似物在制备治疗血液肿瘤的药物中的应用，所述七元环小檗碱类似物具有如下通式(I)：

式中，代表双键或单键，中的两个不同时为双键，中的两个不同时为双键；

和分别独立地表示芳基或5～6元杂芳基；

R₁为位于上的1～4个相同或不同的取代基，R₂为位于上的1～4 个相同或不同的取代基，R₅为位于B环上的1～3个相同或不同的取代基，R₁、 R₂和R₅分别独立地表示氢、羟基、氨基、巯基、烷基、芳基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、芳醚基、芳氨基、芳硫基或卤素；

R₃为氢、氧、硫、羟基、氨基、巯基、烷基、链烯基、链炔基、芳基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、芳醚基、芳氨基、芳硫基、芳烷基、C₁～C₆的醛基或卤素；