[发明专利]蛋白酶抑制剂的制备方法

权利要求书

1.蛋白酶抑制剂的制备方法，其特征在于，包括以下处理步骤：

在三口烧瓶中，放入无水的二甲基甲酰胺200ml，氮气保护下，先加入3,5-二氯苯硫酚14～16g，搅拌使其完全溶解后，再慢慢加入氢化钠2～3g，常温下搅拌反应1小时；然后再边搅拌边加入8-溴-9-(3-异丙胺基)正丙基腺嘌呤20～24.5g，加完后慢慢升高温度至150℃，回流反应6～7小时；

反应完全后冷却到室温，将反应液慢慢加入到水中，淬灭未反应的氢化钠，用二氯甲烷/甲醇＝10/1混合溶液萃取，有机相再用饱和食盐水和饱和氯化铵溶液多次洗涤，再用饱和碳酸氢钠多次萃取之后，用无水硫酸镁干燥，旋蒸，用柱层析过柱提纯，得到纯品PU-WS13；

所述3,5-二氯苯硫酚的制备方法为：

(1)3,5-二氯苄基苯硫酚的制备：在干燥反应瓶中，加入二甲基亚砜20～25ml，搅拌下将均三氯苯2～3g、苄硫醇1.37～1.4g、碘化亚铜212～215mg、苯并三氮唑130～132mg和叔丁醇钾1.74～1.76g逐一慢慢溶于二甲基亚砜中，并保持温度在40℃以下，而后慢慢升高温度至100℃，在此条件下搅拌反应16小时；反应结束后冷却到室温，将反应液倒入碳酸氢钠溶液50～55ml中，并用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，旋蒸，得到粗品3,5-二氯苄基苯硫酚，所得粗品用柱层析分离提纯，得到纯品3,5-二氯苄基苯硫酚；

(2)接着在干燥反应瓶中，放入无水甲苯30～35ml，并加入纯品3,5-二氯苄基苯硫酚1.5～1.7g，搅拌到原料全部溶解后，再慢慢加入固体钠2.9～3.0g，在氮气保护下，回流反应10小时；待反应完成后，用冰水冷却至0℃，用乙醇小心淬灭多余的固体钠，而后加入氯化铵水溶液80～85ml，调节溶液至酸性，并用乙酸乙酯50～60ml萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，旋蒸，柱层析纯化，可得到纯品3,5-二氯苯硫酚；

所述8-溴-9-(3-异丙胺基)正丙基腺嘌呤的制备方法为：

a、8-溴腺嘌呤的制备：

先将腺嘌呤40～45g加入烧瓶中，在机械搅拌下加入液溴100～107ml，加入过程要缓慢，然后常温下搅拌3小时；反应完毕后，加入亚硫酸氢钠溶液除去多余的液溴，再用氨水调节反应液成中性，析出白色粉末状固体；过滤，固体用冰水洗涤，得到8-溴腺嘌呤；

b、8-溴-9-溴丙基腺嘌呤的制备：

在三口烧瓶中，先将8-溴腺嘌呤8～10g溶于二甲基甲酰胺60～70ml中，搅拌至完全溶解后，再慢慢加入1,3-二溴丙烷15～20g和碳酸铯16～20g，升高温度至100℃，在此温度下搅拌反应16小时；反应完成后冷却至室温，倒入纯水中，用二氯甲烷/甲醇＝10/1混合溶液萃取，有机相再用饱和氯化铵溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，旋蒸，所得粗品用柱层析提纯，得到纯品8-溴-9-溴丙基腺嘌呤；

c、8-溴-9-(3-异丙胺基)正丙基腺嘌呤：

在烧瓶中先放入80ml的二甲基甲酰胺，一边搅拌一边慢慢加入8-溴-9-溴丙基腺嘌呤5～7g，异丙胺12.5～15g和三乙胺15～20ml，加完后，常温搅拌16小时；

反应后，先用40℃旋蒸，除去多余的异丙胺和三乙胺，其余反应液用乙酸乙酯稀释，然后用饱和食盐水和饱和氯化铵溶液多次萃取，再用饱和碳酸氢钠萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩，用柱层析法提纯，得到纯品8-溴-9-(3-异丙胺基)正丙基腺嘌呤。