[发明专利]一种CDK4/6抑制剂与雌激素受体拮抗剂联合在制备治疗乳腺癌的药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种CDK4/6抑制剂与雌激素受体拮抗剂联合在制备治疗乳腺癌的药物中的用途。

背景技术

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，具有发病率高，颇具侵袭性，但病程进展缓慢，中国人口协会2010年2月1日在北京发布了《中国乳腺疾病调查报告》，报告显示，我国城市地区乳腺癌的死亡率增长了38.91％，乳腺癌已经成为对妇女健康威胁最大的疾病，目前在研和上市的乳腺癌药物至少有156种，其中68％为靶向治疗药物。大量研究发现肿瘤与细胞周期异常相关，肿瘤细胞中有丝分裂信号蛋白的大量突变和抗有丝分裂信号蛋白缺陷导致增殖紊乱；同时大部分肿瘤都存在基因组不稳定性(GIN)和染色体组不稳定性(CIN)，这三种基本的细胞周期缺陷都直接或间接由CDKs的失控引起。周期素依赖性蛋白激酶(CDK，Cyclin Dependent Kinase)抑制剂日益成为热门靶标。

目前开发的一代二代CDK抑制剂很多，最受关注的二代药物包括Pfizer公司和Onyx公司共同开发的CDK4/6抑制剂PD-0332991，其通过抑制CDK4/6的活性，抑制Rb的磷酸化，使E2F-Rb复合物留滞在胞浆中，阻断细胞周期的启动。临床试验结果(NCT00721409)显示，来曲唑单药治疗的患者的无进展存活期(Progression-free survival,PFS)为7.5月，而来曲唑和PD-0332991药物联用治疗的患者其无进展存活期则延长至26.1月，这一显著优势获得了广泛关注。对于在先接受过内分泌疗法后疾病进展的激素受体阳性转移性乳腺癌病人，PD-0332991与氟维司群联用相比于氟维司群单用也延长了其无进展生存期(Palbociclib in Hormone-Receptor–Positive Advanced Breast Cancer.The new england journal of medicine.July 16,2015vol.373no.3.)

WO2014183520公开了与PD-0332991结构相似的一系列满足式(I)通式的CDK4/6抑制剂，具有显著的CDK4/6的抑制活性和高度选择性，并预期这些化合物可能用于一系列肿瘤，并且可以与一系列现有的抗肿瘤剂联合使用，其中包括如下所示的式A化合物，其化学名为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮：

然而上述文献并没有具体公开哪一个化合物与哪一种抗肿瘤剂联用时可以取得较好的效果，更没有预期一些特定的联用方式可以取得协同作用。

发明内容

本发明惊奇地发现，化合物A或其可药用盐与雌激素受体拮抗剂联合使用时取得了显著的协同作用，从而完成了本发明。

本发明一方面提供了化合物A或其可药用盐与雌激素受体拮抗剂联合在制备治疗乳腺癌的药物中的用途。所述的雌激素受体拮抗剂可以是他莫昔芬、氟维司群，优选氟维司群。

其中所述的乳腺癌优选为雌激素受体阳性(ER+)、和/或人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)的乳腺癌；更优选为上述表型的局部晚期或转移性乳腺癌。

在本发明中，化合物A在实际使用时，优选其可药用盐的形式，可以是各种有机酸或者无机酸的加成盐，其中特别优选羟乙基磺酸盐，其结构如下所示：

更优选地，本发明的化合物A的羟乙基磺酸盐以I型结晶的形式存在，使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度和晶面间距表示的X-射线粉末衍射图谱，所述I型结晶具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约4.17(21.17)，8.26(10.69)，9.04(9.77)，10.78(8.20)，12.38(7.14)，14.01(6.32)，18.50(4.79)，18.89(4.70)，20.69(4.29)，21.58(4.11)，23.87(3.73)和28.15(3.17)有特征峰。

所述的I晶型经光照、高温和高湿条件下测试，稳定性良好，且溶解性、生物利用度优于化合物A本身。

在本发明中，化合物A或其可药用盐的每日用量(以化合物A计)范围可以是0.1mg/kg～1000mg/kg，优选0.5～10mg/kg，更优选0.5～5mg/kg。对于成年人类，优选以化合物A计，每日用量1mg～1000mg，优选10～500mg，最优选30至300mg。

在本发明中，对于成年人类，雌激素受体拮抗剂的每次用量为1～2000mg，优选10～1000mg，更优选100～1000mg。