[发明专利]厄贝沙坦杂质的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及厄贝沙坦中的杂质(3-((2'-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基)甲基)-1,3-二氮杂螺[4,4]壬烷-2,4-二酮)的合成方法。

背景技术

厄贝沙坦(irbesartan)，其化学名为3-丁基-3-[4-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]苄基]-1，3-二氮杂螺-[4，4]壬-1-烯-4-酮，是一种高选择性的非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，所述血管紧张素Ⅱ是通过血管紧张素转化酶的作用产生的八肽，且对血压有相对大的影响，是临床常用的一种治疗原发性高血压的药物。而厄贝沙坦在合成或制剂制备及贮藏过程中可能产生降解产物杂质((3-((2'-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基)甲基)-1,3-二氮杂螺[4,4]壬烷-2,4-二酮)，它的存在会直接影响用药的安全性和有效性。其结构式为：

现关于厄贝沙坦的合成工艺专利文献比较多，如CN102898420B、US5270317、WO9906398等等，这些专利都详细地描述了厄贝沙坦的合成工艺，但没有记载关于杂质的分析、检测，以实现对药品质量的控制。厄贝沙坦的结构中酯键、醚键、亚甲基和四氮唑等活泼基团的存在，使得该化合物在合成、制剂、储存等过程中，容易受周围环境的影响，发生一系列的化学反应，生成相应的杂质。

对于杂质(3-((2'-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基)甲基)-1,3-二氮杂螺[4,4]壬烷-2,4-二酮)通常是通过氧化降解得到该杂质，该方法操作简单，但是产率较低。本申请通过化学合成方法，选取简单易得的反应原料，简单的合成方法得到该杂质。

发明内容

本发明的目的在于提供一种厄贝沙坦杂质(3-((2'-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基)甲基)-1,3-二氮杂螺[4,4]壬烷-2,4-二酮)的合成方法，用于获得作为降压类治疗药厄贝沙坦杂质分析的高纯度的杂质，克服现有的该杂质的制备工艺操作的上述不足。

本发明的合成方法包括以下步骤：

1.向5-(4-溴甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑(Ⅰ)中加入32％氢氧化钠溶液、四丁基溴化铵和二氯甲烷，搅拌下，再滴入1,3-二氮杂螺[4,4]壬烷-2,4-二酮(Ⅱ)-二氯甲烷溶液，35～60℃反应5～20h，水洗，蒸除二氯甲烷，得3-((2'-(1-三苯甲基1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基)甲基)-1,3-二氮杂螺[4,4]壬烷-2,4-二酮；

其中，32％氢氧化钠溶液(m/v)、四丁基溴化铵、二氯甲烷和化合物(Ⅱ)的加入量分别为化合物(Ⅰ)的1-5倍(v/m)、0.01-0.1倍(v/m)、10-25倍(v/m)、0.4-1.2倍(m/m)。

2.用四氢呋喃溶解步骤1所得的3-((2'-(1-三苯甲基1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基)甲基)-1,3-二氮杂螺[4,4]壬烷-2,4-二酮，在室温，0～3％水分条件下，含C1～C5的低级醇中，加入乙酰氯脱去三苯甲基制得厄贝沙坦杂质(3-((2'-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基)甲基)-1,3-二氮杂螺[4,4]壬烷-2,4-二酮)，反应结束后，滴加10％碳酸氢钾溶液(m/v)调节pH值至中性，静止，分层，水层用四氢呋喃萃取一次，合并四氢呋喃层，无水硫酸镁干燥，真空下浓缩至干，向残余物中加入丙酮和正己烷，搅拌析出结晶，抽滤，得白色固体，将得到的白色固体用丙酮、正己烷重结晶，得本发明目标产物厄贝沙坦杂质；

其中，四氢呋喃、低级醇和乙酰氯的加入量分别为3-((2'-(1-三苯甲基1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基)甲基)-1,3-二氮杂螺[4,4]壬烷-2,4-二酮的1.0-2.5倍(v/m)、3-5倍(v/m)、0.1-0.5倍(v/m)；丙酮和正己烷用量比例为1:1.5-1:3(v/v)。

本发明的积极效果是得到了纯度较高的杂质，将其作为已知杂质用于厄贝沙坦的质量分析中，明确样品中杂质位置，考察杂质与样品间分离度，使分析方法更加准确；同时具有反应条件温和，合成步骤简单，便于实验操作，产品质量稳定等优点。

具体实施方式：

下面通过实施例对本发明进一步阐述。

实施例一：