[发明专利]2-氨基嘧啶类化合物及其应用

说明书

本发明涉及一种具有式Ⅰ结构的2‑氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，属于化学医药技术领域。该类化合物能够高选择性抑制FGFR4蛋白激酶活性，而不抑制FGFRs家族其他成员(FGFR1，FGFR2，FGFR3)的激酶活性。可以有效抑制由FGFR4信号通路异常引起的肿瘤细胞的生长，能用于防治人类及其它哺乳动物的由FGFR4信号通路异常引起的肿瘤等过渡增殖性疾病。

技术领域

本发明涉及化学医药技术领域，特别是涉及2-氨基嘧啶类化合物及其应用。

背景技术

成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)属于受体酪氨酸激酶超家族(RTK)，它包括四个亚型(FGFR1,FGFR2,FGFR3和FGFR4)。各亚型均具有RTKs的共同结构特点：与配体结合的胞外区、跨膜区和包含激酶域的胞内区。FGFRs家族有18个人源配体，它们广泛分布在人体各个组织中，并且能选择性的与受体结合，共受体(HSPG或KLB)能够增强受体与相应配体的结合。当配体与受体特异性结合后，诱导FGFR二聚，进而自身磷酸化，使得其结构域从非活性状态转变为活性状态。活化后的FGFR又磷酸化下游靶蛋白，激活相关信号通路，如丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)等，最终刺激细胞的增殖、分化、抑制细胞凋亡。FGFRs信号通路异常与多种肿瘤的发生发展具有密切的关系，针对相关肿瘤的FGFRs小分子抑制剂也正处于不同的研究阶段。

FGFR4主要分布在肝、肺、淋巴以及乳腺组织中，FGF19是其特异性的人源配体。共受体(KLB)能够增强FGF19与FGFR4的结合。FGF19-FGFR4信号通路在控制胆汁酸体内平衡以及维持糖与蛋白代谢等生物功能中发挥重要作用。FGF19以及FGFR4在肿瘤组织突变、扩增及过表达常有报道。例如：FGF19基因扩增被认为是部分肝癌的驱动基因(Sawey,Chanrionet al.2011)；FGFR4过表达及突变也被报道与乳腺癌相关(Roidl,Foo et al.2010,Tiong,Tan et al.2016)。另外，FGF9-FGFR4信号通路异常参与介导化疗耐药(Roidl,Berger etal.2009)。通过基因沉默或者单克隆抗体干扰能够有效的抑制肿瘤的发生发展及与化疗药物发生协同疗效(Haq andAhn 2015,Tiong,Tan et al.2016)。这些研究结果表明FGFR4可以作为一个潜在的相关肿瘤的治疗靶点。例如：肝癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌和胆管癌等均为由FGF19-FGFR4信号通路异常引起的癌症。

目前，虽然有很多FGFRs小分子抑制剂处于临床研究，但是它们的选择性较差，在临床上由于脱靶引起的副作用屡有报道。因此，开发高选择性的FGFR4小分子抑制剂依然非常必要。

发明内容

基于此，本发明提供了一种2-氨基嘧啶类化合物，能够高选择性靶向抑制FGFR4蛋白激酶活性。

具体技术方案如下：

具有式(Ⅰ)结构的2-氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子：

其中：

R¹，R²，R³，R⁴分别独立选自：H,卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；

R⁶，R⁷选自卤素；或者R⁶，R⁷中的一个选自氢或卤素，另一个选自卤素取代的C1-C2烷基；

R⁸选自:H或者C1-C6烷基。

在其中一些实施例中，R⁶，R⁷选自卤素。