[发明专利]丙泊酚聚乙二醇缀合前药的制备与应用

说明书

本发明涉及丙泊酚聚乙二醇缀合前药（PEG‑丙泊酚）及其制备和应用，所述的PEG‑丙泊酚有如下通式所示:包括载体（聚乙二醇，PEG）、连接臂（AA）和丙泊酚，其中载体可以是单臂聚乙二醇，也可以是双臂和四臂聚乙二醇，聚合度10～500；连接臂是氨基酸或由氨基酸组成的寡肽。通过对丙泊酚进行PEG化修饰改造，改善了药物的耐氧化稳定性，增加了药物的水溶性，使之能够以水溶液进行制剂，从而降低临床上的副作用，并且能够在水中稳定存在，不降解为游离丙泊酚。本制备工艺操作简单，绿色环保，易于工业化生产。单臂：二臂：四臂：

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种全新的丙泊酚聚乙二醇缀合前药(PEG-丙泊酚)的制备与应用。

背景技术

丙泊酚(propofol),化学名称为2,6-二异丙基苯酚，是目前临床上广泛应用的短效静脉全身麻醉药品，在国内外静脉麻醉药物市场处于领先和主导地位。在临床使用上，同其它麻醉药物相比，丙泊酚显示了其起效快速、苏醒快速而完全、药代动力学和药效动力学可控、适应症广泛、禁忌症少、普通病人和高危病人使用安全有效等特点。

但因异丙基的位阻影响，丙泊酚水溶性很差，目前国内外普遍以丙泊酚配制成水包油乳剂应用于临床，该制剂的保存期较短，并且对细菌和真菌污染敏感进而导致术后感染。由于该制剂呈浓厚白色，不能通过肉眼观察小瓶检测到细菌或真菌感染。而且这种乳剂用于注射麻醉时，容易引起疼痛，较大的油滴会引起栓塞，且会加重丙泊酚引起的低血脂或因污染导致细菌感染及过敏反应等。另外，丙泊酚的酚羟基容易发生氧化反应，产生降解杂质。

利用丙泊酚(2，6-二异丙基苯酚)中的羟基，通过化学反应使其成为一系列水溶性的衍生物，既可以提高丙泊酚的稳定性，又可以增加水溶性。这类药物通过注射进入体内后，可按设计要求以一定的水解速度释放出2，6-二异丙基苯酚，产生麻醉、镇痛和催眠效应，从而克服2，6-二异丙基苯酚水溶性差、稳定性差的缺点。因此，长期以来，人们一直试图对丙泊酚进行前体化改造，以期得到具有良好水溶性和稳定性的丙泊酚前体药物。

前药是指一种经体内化学或酶代谢，能释放出有药效活性的代谢物或原药的化合物。前药的选择主要集中在载体的选择上，结构设计要求前药必须在一定的时间范围里能够顺利地将前药水解或酶解并释放原有的药物活性，并且还要求分解开的前药连接臂和载体本身都必须是无毒无生物活性的物质。

聚乙二醇(PEG)是美国FDA批准的少数几个可用于静脉给药的合成聚合物之一，PEG修饰技术是近年来迅速发展起来的一项新型给药技术，主要应用于注射给药系统。它是一种将聚乙二醇活化后链接到药物分子或表面的技术。聚乙二醇修饰后得到的聚乙二醇-药物衍生物在体内又会缓慢释放出药物小分子而产生疗效。药物小分子经聚乙二醇修饰后，主要具有以下优点：1、增加药物的水溶性；2、降低药物毒性；3、延长药物循环半衰期，减少用药次数，降低医疗费用；4、提高药物稳定性；5、改变药物代谢动力学特性，拓宽适应症。

丙泊酚中/长链脂肪乳注射液制剂技术要求很高，乳剂的pH、乳剂辅料来源和质量、粒径分布、游离脂肪酸与过氧化值、有关物质等需要严格控制。脂肪乳注射液还存在脏器损伤、注射疼痛、微生物污染、储存稳定性差、包装要求高、难以国产化等一系列问题，这些问题主要是化合物本身的水溶性差造成的。丙泊酚聚乙二醇缀合物(PEG-丙泊酚)成功解决了丙泊酚水溶性差和稳定性差的问题。

发明内容

本发明的目的在于提高丙泊酚的水溶性、稳定性，提供一种新的丙泊酚前药，即丙泊酚聚乙二醇缀合前药(PEG-丙泊酚)以及PEG-丙泊酚的制备方法。它增加了溶解性和稳定性，并且在体内分解为活性的丙泊酚，发挥药效，同时也避免了因丙泊酚溶解性差而导致的注射疼痛以及栓塞等问题。

丙泊酚聚乙二醇缀合前药(PEG-丙泊酚)具有如下结构：

单臂：

双臂：