[发明专利]长效G‑CSF缀合物的液体制剂

权利要求书

1.一种长效粒细胞集落刺激因子(G-CSF)缀合物的液体制剂，其包含治疗有效量的长效粒细胞集落刺激因子缀合物和不含白蛋白的稳定剂，其中所述缀合物中G-CSF、非肽聚合物和免疫球蛋白Fc片段共价连接，并且所述不含白蛋白的稳定剂包含缓冲剂和甘露醇。

2.根据权利要求1的液体制剂，其中甘露醇的浓度范围为基于所述液体制剂总体积的1至20％(w/v)。

3.根据权利要求1的液体制剂，其中所述缓冲剂的浓度范围为5至100mM。

4.根据权利要求1的液体制剂，其中所述缓冲剂的pH范围为4至8。

5.根据权利要求1的液体制剂，其中所述缓冲剂的pH范围为5.5至8。

6.根据权利要求1的液体制剂，其中所述液体制剂包含治疗有效量的长效粒细胞集落刺激因子缀合物和不合白蛋白的稳定剂，其中所述缀合物中G-CSF、非肽聚合物和免疫球蛋白Fc片段共价连接，并且所述不含白蛋白的稳定剂包含pH为5.5至8.0的柠檬酸盐缓冲剂、聚山梨酯80和甘露醇。

7.根据权利要求1的液体制剂，其中所述不含白蛋白的稳定剂还包含选自等张剂、多元醇、糖、中性氨基酸及其组合的成分。

8.根据权利要求7的液体制剂，其中所述等张剂是盐，其选自氯化钠、硫酸钠、柠檬酸钠及其组合。

9.根据权利要求7的液体制剂，其中所述等张剂的浓度范围为5至200mM。

10.根据权利要求7的液体制剂，其中所述非离子型表面活性剂的浓度范围为基于所述液体制剂总体积的0.001至0.05％(w/v)。

11.根据权利要求7的液体制剂，其中所述糖选自甘露糖、葡萄糖、岩藻糖、木糖、乳糖、麦芽糖、蔗糖、棉子糖、葡聚糖及其组合。

12.根据权利要求7的液体制剂，其中所述糖的浓度范围为基于所述液体制剂总体积的1至20％(w/v)。

13.根据权利要求7的液体制剂，其中所述多元醇选自丙二醇、低分子量的聚乙二醇、甘油、低分子量的聚丙烯及其组合。

14.根据权利要求7的液体制剂，其中所述多元醇在所述液体制剂中的浓度范围为1至15％(w/v)。

15.根据权利要求7的液体制剂，其中所述中性氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸及其组合。

16.根据权利要求7的液体制剂，其中所述中性氨基酸在所述液体制剂中的浓度范围为0.1至10％(w/v)。

17.根据权利要求7的液体制剂，其中所述不含白蛋白的稳定剂包含pH范围为5.5至8且浓度范围为5至100mM的柠檬酸盐缓冲剂、浓度为1至20％(w/v)的甘露醇、浓度为5至200mM的氯化钠和浓度为0.001至0.05％的聚山梨酯80。

18.根据权利要求1的液体制剂，其中所述不含白蛋白的稳定剂包含柠檬酸盐缓冲剂。

19.根据权利要求1的液体制剂，其中所述G-CSF是由野生型G-CSF通过替换、缺失或插入一个或更多个氨基酸而修饰的突变体G-CSF蛋白质，或者是与所述野生型G-CSF具有相似活性的肽类似物。

20.根据权利要求19所述的液体制剂，其中所述G-CSF是突变体(¹⁷Ser-G-CSF)，其中17位为丝氨酸残基，而不是野生型G-CSF的半胱氨酸残基。

21.根据权利要求1的液体制剂，其中所述长效G-CSF缀合物的浓度范围为7至22mg/ml。

22.根据权利要求1的液体制剂，其中所述免疫球蛋白Fc片段选自IgG、IgA、IgD、IgE、IgM及其组合。

23.根据权利要求22的液体制剂，其中所述免疫球蛋白Fc片段是由选自IgG、IgA、IgD、IgE和IgM的不同来源的结构域构成的杂合片段。

24.根据权利要求22的液体制剂，所述免疫球蛋白Fc片段是单链免疫球蛋白的二聚体或多聚体形式，所述单链免疫球蛋白由相同来源的结构域构成。