[发明专利]在水相中反应制备ɑ‑羰基丁酰胺的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种直接合成ɑ-羰基丁酰胺的方法，尤其涉及一种在水相体系中反应直接合成ɑ-羰基丁酰胺的方法，属于化学合成技术领域。

背景技术

ɑ-羰基丁酰胺化合物是一种具有双羰基的酰胺化合物，因其分子结构中具有特殊的双羰基结构，因而在生物体内具有很重要的生物活性，被广泛用来合成各种生物酶的抑制剂和生物组织蛋白。此外，最重要的是，ɑ-羰基丁酰胺化合物是合成一系列结构复杂药物的前体化合物。ɑ-羰基丁酰胺（式I所示结构式）主要用作合成药物、合成生物酶的抑制剂。作为合成药物中间体主要用于合成抗高脂血症类药物——他汀类药物（bestatin analoges），以及一些抗癌药物、抗艾滋病（HIV）药物生物抑制剂及生物活性肽等。

他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，是目前世界上常用的抗高脂血症药物之一。全球都在经受着慢性病的折磨，越来越多的人血脂偏高，据统计，中国随着生活方式的改变和老龄化进程的加快带来了发病率的进一步提升和患者就诊率的提高，我国降血脂药物市场规模自 2009 年的 92.28 亿元增长到 2014年的 201.81 亿元，年复合增长率约为 16.94%。由于他汀类药物具有降脂作用强、疗效确切、功能多样、副作用较少的特点，目前在降血脂药物市场中占据绝对优势的份额。从2010 年至 2014 年，他汀类药物占降血脂总体用药市场的比例分别是 81.07%、83.34%、87.02%、88.43%和 89.73%，呈逐年上升趋势。我们预计未来降血脂药物仍将保持快速扩容的增长态势，他汀类药物将保持持续的高增长。ɑ-羰基酰胺是合成强效的羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂的重要中间体，因此对ɑ-羰基酰胺的需求量也会越来越多。

目前，国内外生产ɑ-羰基丁酰胺的主要生产方法为:亚烷基氰基乙酸乙酯在碱和氧化剂的作用下生成环氧酰胺之后再水解生成相应的酸，然后再在少量的水存在下加热分解生成相应的产物。此方法具有生产步骤多、生产效率低、环境污染大等诸多不利条件。

也有一些关于ɑ-羰基酰胺类化合物制备的其他报道，例如，专利CN200710046005.8公开了一种α-羰基酰胺类化合物的合成方法，该方法以酰胺为原料、以碳酸铯为碱、以季胺盐类相转移催化剂为催化剂、以DMF为溶剂，以空气为氧化剂，在100~120℃的高温下反应制备α-羰基酰胺。所述酰胺为带有苯环或吡啶环的α-羰基酰胺。该方法在有机溶剂中反应，反应温度高且产物的成本高。再例如，专利 CN200910241813.9公开了一种α-羰基酰胺类化合物及其衍生物和合成方法，该方法以芳基炔类化合物和芳基胺类化合物为原料，以空气或氧气为氧化剂，以氯化铜、碘化铜、碳酸铜、氢氧化铜、溴化铜等铜盐为催化剂，以甲苯等为有机溶剂，在吡啶和有机溶剂的混合体系下通过氧化偶联反应制得种α-羰基酰胺类化合物及其衍生物，芳基炔类化合物和芳基胺类化合物摩尔比为1:10-10:1，优选为5:1。该方法以芳基炔和芳基胺为原料，芳基取代基降低了反应的难度，但对于直链的炔和无机铵的原料无法采用该种方法进行反应。

发明内容

本发明的目的是提供一种在水相中反应制备ɑ-羰基丁酰胺的方法，该方法以丁酮和氯化铵为原料，在水相中较低温度下反应合成ɑ-羰基丁酰胺，反应条件温和、环境友好、成本低，具有很好的工业化应用前景。

本发明以丁酮和氯化铵为原料，通过氧化胺化偶联反应能够直接合成ɑ-羰基丁酰胺。本发明工艺具有操作简单、温和、环境友好、成本低等优势，具有较大的产业化前景和社会、经济效益。

本发明具体技术方案如下：

一种在水相中反应制备ɑ-羰基丁酰胺的方法，该方法以水为溶剂、二甲基亚砜为助溶剂，以碘或碘盐为催化剂，在碱存在的情况使丁酮、氯化铵和氧化剂反应直接生成ɑ-羰基丁酰胺。

本发明上述方法的反应式可表示如下：

上述方法中，丁酮和氯化铵的物质的量之比为1：1.2-1：4.0。其中，氯化铵优选过量加入，以增加收率。

上述方法中，所述催化剂为I₂、CuI、四丁基碘化铵、碘化钾中的一种或多种，优选为四丁基碘化铵。催化剂的用量一般为丁酮的物质的量的2-4%。