[发明专利]一种伊伐布雷定杂质的制备方法

权利要求书

1.一种伊伐布雷定杂质的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：

①式III化合物经反应得到式IV化合物；②式IV化合物的羟基保护基脱保护，同时双键还原，即得式V化合物；

其中R₁、R₂和R₅分别选自氢或甲基，R₁、R₂和R₅不同时为甲基；R₃、R₄分别选自苄基、卞氧羰基、乙酰基、三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、四氢吡喃基、甲氧基甲基或甲基；R₆选自卤素或醛基。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式III化合物制备式IV化合物的方法为下述路线一或路线二：

路线一：R₆为卤素，碱性环境下，式III化合物和SM02经取代反应得式IV化合物；

路线二：R₆为醛基，无水环境下，式III化合物和SM02经还原胺化反应得式IV化合物；

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式III化合物由下述方法制得：

R₅为氢，化合物7由下述方法一制得：

1)以化合物SM01为起始原料，经羟基保护反应得到化合物2；

2)化合物2与氰乙酸经缩合反应得化合物3；

3)化合物3经还原反应得化合物4；

4)化合物4经脱酸反应得化合物5；

5)化合物5经关环反应得化合物6；

6)化合物6经还原反应，即得；

R₅为甲基，化合物9由下述方法二制得：

7)化合物7氨基活性酯保护反应得化合物8；

8)化合物8活性酯还原，即得；

R₇选自甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基或卞氧羰基。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中基保护反应的羟基保护反应的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂的一种或多种；反应的溶剂选自DMF，二氯甲烷，甲苯，四氢呋喃，甲基四氢呋喃，二氧六环和DMSO中的一种或多种；反应温度选自-10℃～50℃。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中缩合反应的缩合剂选自二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐、O-苯并三氮唑-N,N,N,N-四甲基脲四氟硼酸和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷的一种或多种；缩合反应的溶剂选自甲苯，乙酸异丙酯或乙酸丁酯中的一种或多种。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中还原反应的溶剂选自甲醇，乙醇，水，二氧六环，四氢呋喃和甲基四氢呋喃中的一种或多种；反应的碱选自碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，醋酸钾和醋酸钠中的一种或多种；还原反应的还原剂选自硼氢化钠，硼氢化钾，氰基硼氢化钠，氰基硼氢化钾或硼烷中的一种或多种；还原反应的酸选自盐酸，硫酸，磷酸，醋酸，柠檬酸，草酸或甲磺酸中的一种或多种；和/或，步骤4)中脱酸反应的溶剂选自DMF，DMSO，氮甲基吡咯烷酮，甲苯，二甲苯和二苯甲醚中的一种或多种。

7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤5)中关环反应的溶剂选自四氢呋喃，甲基四氢呋喃，甲苯，乙醚和甲基叔丁基醚中的一种或多种；关环反应的碱选自二异丙基氨基锂，六甲基二硅氨基锂，丁基锂，甲醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种；关环反应的酸选自盐酸，硫酸，磷酸，醋酸，柠檬酸，草酸和甲磺酸中的一种或多种；和/或，步骤6)中还原反应的溶剂选自四氢呋喃，甲基四氢呋喃，甲苯，乙醚和甲基叔丁基醚中的一种或多种。