[发明专利]一种伊伐布雷定杂质的制备方法

说明书

本发明公开了一种伊伐布雷定杂质制备方法，具体包括SM01和SM02为原料，经多步反应得到杂质I和Ⅱ，本发明的制备方法简单，得到的杂质纯度高，可以用于定性和定量的分析，从而提高伊伐布雷定的用药安全性。

技术领域

本发明涉及一种伊伐布雷定杂质的制备方法。

背景技术

伊伐布雷定(Ivabradine，商品名：Procoralan)为法国Servier公司研制开发的抗心绞痛新药，2005年11月经欧洲药审局批准在欧洲27个国家上市，用于治疗对β-受体阻滞药禁忌或不能耐受的慢性稳定型心绞痛。该药是首个选择特异性心脏起搏电流抑制剂，具有特殊的降低心率作用。

伊伐布雷定的化学名为3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮，分子式：C₂₇H₃₆N₂O₅，相对分子质量：468，结构式如下所示：

根据现有文献中报道的伊伐布雷定的制备方法，在制备伊伐布雷定反应中，苯并四元环上的甲基很容易离去，生成酚羟基；苯并七元环和苯并四元环在对接反应中也会生成副产物，其结构式如下所示：

当R₅为氢时，式V化合为杂质I,相应的杂质结构为Ia、Ib、Ic和Id,当R₅为甲基时，式V化合为杂质II,相应的杂质结构为IIa、IIb和IIc。具体结构如下所示：

伊伐布雷定的有关杂质已经报道在《国家食品药品管理监督总局进口药品注册标准》标准号JX20120088，标准上报道了该两种杂质，目前通过文献查阅，目前还没发现有文献公开报道此杂质的具体制备方法。

发明内容

本发明所解决的技术问题在于提供一种伊伐布雷定杂质的制备方法，该制备方法简单，纯化方法简单，制得的杂质收率高，解决了伊伐布雷定杂质制备困难问题。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供了一种伊伐布雷定杂质的制备方法，其包括下述步骤：

①式III化合物经反应得到式IV化合物；②式IV化合物的羟基保护基脱保护，同时双键还原，即得式V化合物；

其中R₁、R₂和R₅分别选自氢或甲基，R₁、R₂和R₅不同时为甲基；R₃、R₄分别选自苄基、卞氧羰基、乙酰基、三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基，四氢吡喃基、甲氧基甲基或甲基；R₆选自卤素或醛基。

按本领域常识，式III化合物中的R₅为氢时，得到的式V化合物为杂质I；R₅为甲基时，得到的式V化合物为杂质Ⅱ；

式III化合物与SM02的反应的方法和条件可为本领域此类反应的常规方法和条件。在本发明的具体实施方式中，R₆为卤素时，式III化合物与SM02在碱存在下经取代反应得式IV化合物；当SM02中的R₆为醛基时，式III化合物与SM02在碱和还原剂存在下经还原胺化反应得式IV化合物。从式III化合物经反应得到式IV化合物为下述优选路线一或路线二：